引言：潰瘍性結腸炎（UC）是一種累及結腸和直腸的慢性、復發性、非特異性炎癥性腸病，無法治愈，也沒有診斷的“金標準，臨床上迫切需要有效的治療藥物。

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UC的發病機制

UC主要是在發達國家發病的疾病。然而，新興國家（包括中國、印度和拉丁美洲）的發病率和住院率一直在迅速增加。2023年全球UC患病率約為500萬，且預測患病率隨著時間而增長。

UC臨床的典型癥狀是血性腹瀉或直腸出血（90%患者）其他癥狀包括腹痛、疲勞和腸急。UC的發病 最初是由腸上皮屏障的缺陷驅動，當粘膜層被破壞后，管腔抗原進入固有層，隨后誘導免疫細胞浸潤，通過Th2細胞免疫反應產生促炎細胞因子，從而加劇炎癥級聯反應。

圖1. 腸道穩態與潰瘍性結腸炎（UC）。(A) 健康腸道中，腸上皮細胞（IECs）分泌黏蛋白和抗微生物肽。健康IECs分泌細胞因子，促進耐受性樹突細胞（DCs）和巨噬細胞活化。活化的DCs在TGF-β和視黃酸的存在下誘導Treg細胞。此外，保護性IgA漿細胞會在在Treg分泌的TGF-β和上皮細胞BARF和APRIL的作用下生成。iTReg和巨噬細胞分泌的抗炎細胞因子進一步促進腸道的穩態或對炎癥的耐受。(B) 在UC中，受損/發炎的IECs分泌促炎細胞因子，激活DCs和巨噬細胞產生促炎細胞因子，這反過來又誘導初始CD4+ T細胞分化成Th2和Th9效應細胞，分別介導Th2型免疫反應或損傷上皮膜屏障。

由于目前沒有治愈的方法，只有少數藥物和生物制劑可以實現維持和減少UC相關癥狀（圖2）。目前臨床的治療目標是實現黏膜愈合和長期緩解，以減少住院和腸切除術的需要。

圖2：美沙拉嗪貫穿UC發病的全階段，糖皮質激素多途徑給藥，中重度及復發難治患者通常需聯用新型抗細胞因子藥物，同時根據手術指征判斷切除的 必要性；病情復雜且嚴重者預后欠佳，復發、癌變、死亡風險增加。

• 皮質類固醇、氨基水楊酸鹽（ASA）和免疫抑制劑（例如硫嘌呤、甲氨蝶呤和 6-巰基嘌呤）是治療UC的最常見藥物。

• 抗TNF藥物（如英夫利昔單抗、阿達木單抗和戈利木單抗）和細胞因子抑制劑（如抗IL12/23、烏司奴單抗）等生物制劑也是一種先進的治療選擇，特別是對于常規藥物難治的患者。

• 隨著抗整合素（如維多珠單抗和那他珠單抗）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑（如奧扎莫德）的批準，IBD 治療藥物的選擇范圍進一步擴大。

• 比較難的是，臨床用藥無法完全治愈UC。當所有治療都失敗后，患者結直腸癌的風險會升高，隨后不得不接受手術切除結腸。

02

UC臨床治療藥物

治療UC的藥物和臨床試驗階段的藥物包括：JAK抑制劑、細胞因子抑制劑（IL-12/IL-23）、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑、整合素拮抗劑、Smad7抑制劑、TNF樣細胞因子1A（TL1A）抑制劑和脂肪酸調節劑等。

圖3：針對潰瘍性結腸炎（UC）的各種新興治療靶點。炎癥性腸病（IBD）的治療靶點分五類：(A) 抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物；(B) 淋巴細胞轉運抑制劑以及抗粘膜小細胞黏附分子1（MAdCAM-1）；(C) 細胞因子抑制劑（如抗白介素（IL）-23p19抑制劑）；(D) T細胞細胞內信號通路抑制劑（如JAK抑制劑）；(E) S1P（神經酰胺1-磷酸）受體拮抗劑（CBP-307和MT-1303）。

2.1 JAK激酶抑制劑

JAK抑制劑干擾促進腸黏膜炎癥和免疫反應的信號通路。托法替布（Xeljanz）是FDA批準的首個用于治療成人中至重度UC的JAK抑制劑。托法替布和烏帕替尼（JAK1）均顯示出對常規治療難治的中至重度UC患者誘導和維持緩解的有效性。更多的JAK抑制劑目前正在進行臨床試驗。

2.2 細胞因子抑制劑

抗IL12/23的生物制劑，可特異性抑制 IL-12（p35和p40）和IL-23（p19和p40）的蛋白亞基。

烏司奴單抗是一種IL-12/IL-23受體拮抗劑，被批準用于其他療法（包括抗TNF藥物）難治性潰瘍性結腸炎。

禮來的 Omvah?（mirikizumab-mrkz）是針對成人UC患者的最新抗IL-23藥物，FDA于2023年10月批準了該藥物。接受Omvah治療的患者在3周內就出現了癥狀的快速改善，尤其是直腸出血和大便頻率。

2.3鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑（SPRM）

SPRM代表了另一類新型UC治療藥物。這些調節劑選擇性地靶向S1P受體（S1P1 和S1P5），影響免疫細胞運輸、淋巴細胞從淋巴組織流出和血管通透性。

Ozanimod是一種口服選擇性S1P1和S1P5受體調節劑，已被批準用于多發性硬化癥和UC。

Estrasimod是另一種靶向S1P1、S1P4和S1P5受體的口服S1P受體調節劑，是作為免疫介導的炎癥性疾病（包括UC）的潛在治療方法。

2.4 腸道整合素激動劑

腸道炎癥的特征之一是通過腸道整合素的相互作用將白細胞持續募集到腸道粘膜中，如α4β1與VCAM-1和α4β7與MAdCAM-1（圖2）。阻斷這些相互作用是正在探索的另一種為 UC/IBD 開發新治療平臺的途徑。

整合素拮抗劑，如維多珠單抗（抗α4β7整合素）和依曲珠單抗（抗β7整合素），通過選擇性抑制腸道特異性免疫反應，從而減少全身免疫抑制，為UC治療提供了一種靶向方法。

這個靶點很有意思，我們之前也寫過，歡迎參考《》

甲基胡蘿卜素（AMJ300）（抗α4 整合素）在 UC 的III期臨床研究中顯示出療效。

雖然整合素拮抗劑通常耐受性良好，但可能存在闌尾炎、輸液反應和感染易感性增加等風險。

2.5 Smad7抑制劑

Smad7是一種調節細胞過程的蛋白質，特別是在TGF-β信號通路中。高水平的Smad7會降低免疫抑制細胞因子TGF-β1的活性，使炎癥惡化。

早期臨床試驗（I/II期）表明，靶向Smad7的口服反義寡核苷酸Mongersen （GED0301）對IBD有益。然而，最近的一項III期試驗因無效而提前終止。

2.6 TNF樣細胞因子1A （TL1A）抑制劑

這個靶點我們之前寫過，感興趣的小伙伴可以查看《》

PF-06480605（單抗）在中度至重度UC 中的內鏡下改善顯示出可接受的安全性和有效性，需要對更大的UC隊列進行進一步研究。

2.7 脂肪酸調節劑

游離脂肪酸受體（FFARs）在胃腸道中表達，活化的FFARs，特別是 FFAR1 和 FFAR4，通過減少脂肪酸代謝來改善化學誘導的UC。一項研究表明，FFAR1和FFAR4的激動劑GW9508和GSK137647的組合可顯著改善結腸炎小鼠模型的UC癥狀。

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總結

UC的藥物市場在2023年101.6 億美元，預計將以 4.1% 的復合年增長率攀升，到2033年超過 140 億美元。

我們對新的治療靶點和藥物前景保持樂觀，包括 SPRMs、JAK 抑制劑、細胞因子抑制劑、整合素拮抗劑、Smad7 抑制劑、TL1A 抑制劑和脂肪酸調節劑。這些創新藥物有可能改變這種疾病的治療格局。