67年前的一天，4名重癥偽膜性腸yan患者因為高燒、脫水和腹瀉不止被推進了醫(yī)院，在抗生素療效甚微的情形下，眼見病人垂危，美國醫(yī)生Ben Eiseman做了個大膽的決定，將處理后的病人家屬糞便，灌進了患者的腸道…..奇跡的是，病人竟真的好轉(zhuǎn)了！

圖注：在口服抗生素早期，Ben Eiseman醫(yī)生考慮引入正常菌群來對抗患者經(jīng)常出現(xiàn)的腹瀉

放在過去，這或許讓人驚奇，可如今再用糞便移植的思路打開看則不足為奇：上述患者腸道菌群嚴重失調(diào)，“借屎一用”本質(zhì)上是借來了健康的腸道菌群！那如果，借“屎”能救腸道，那它是否也能救救失憶的“腦子”？

畢竟，越來越多研究表明，大腦和腸道之間的雙向交流系統(tǒng)（即腦-腸軸），在抑郁[1]和帕金森病[2]等jb中角色突出，而腸道菌群正是其中的核心“情報員”之一。對此，最近這篇由國外學者發(fā)表在《communications biology》上的研究表示：能[3]！

鼠鼠：借人之菌，扶我之腦

為了考察人類腸道菌群對小鼠記憶力的影響，研究人員將來自健康年輕志愿者的糞便，以每周2次，連續(xù)3個月的療程喂給了正值中年的小鼠。為排除干擾，移植前這些小鼠的腸道菌群已提前被抗生素處理。移植前后，研究人員分別采集了相關(guān)樣本并對小鼠進行了認知行為測試。

圖注：實驗流程示意圖（抗生素處理能盡可能地減少宿主原有的腸道菌群，以便讓移植的菌群更好地定植）

在吃完人類便便后，這些小鼠的記憶力出現(xiàn)了三種情況：積極組無效組以及消極組。有趣的是，吃便便之前，積極組（記憶力變好）小鼠的記憶力原本是最差的，而記憶力變差組小鼠本來記憶力最好。如此來看，來自人類的便便確實能讓小鼠的記憶力發(fā)生改變

圖注：吃便便前后小鼠空間工作記憶表現(xiàn)（左及中圖分別為單只變化和不同組別的平均變化）

不過說白了，便便也只是腸道菌群的外在代名詞。既然吃便便能改變記憶力，那吃后對不同記憶力表現(xiàn)的小鼠來說，它們的腸道菌群一定有區(qū)別：

來自小鼠的糞便微生物組樣本揭示，所有組小鼠的糞便微生物組成和豐富度都在吃過便便之后增加了。吃便便以前，小鼠糞便微生物主要為擬桿菌門和厚壁菌門，吃便便后疣微菌門增加并使其他兩種微生物變少了。

圖注：吃便便前后，不同記憶力表現(xiàn)小鼠的糞便樣本中微生物的特征

胃腸道微生物組樣本進一步揭示，不同記憶力表現(xiàn)的小鼠之間，胃腸道微生物在物種豐富度和均勻度，以及物種總數(shù)方面存在顯著的差異。

圖注：反映物種間進化關(guān)系的系統(tǒng)發(fā)育樹圖（上）和反映物種傾向于同時出現(xiàn)或相互排斥的共現(xiàn)網(wǎng)絡圖（下）也揭示：不同記憶力表現(xiàn)小鼠的腸道微生物存在差異

以微生物組成具體來說，在門水平上，厚壁菌門的相對豐度降低（積極組為28.943%，無效組為43.796%，消極組為49.618%），而疣微菌門的相對豐度增加積極組為42.974%，無效組為29.403%，消極組為16.264%），且這種變化趨勢在積極組中尤其明顯

圖注：吃便便3個月后，門水平上微生物組成的變化

變聰明，原是這位神“菌”在助攻

發(fā)現(xiàn)沒？不管是小鼠的糞便還是胃腸道微生物樣本，都顯示一類名為“疣微菌門”的細菌出現(xiàn)了增殖。什么？沒聽過？不打緊，你只要知道，咱的老熟人Akk菌，正出自該菌“門派”！

圖注：Akk菌，是菌疣微菌門中最著名的細菌之一

那記憶力變好和Akk菌會不會有關(guān)系呢？

研究者發(fā)現(xiàn)，吃便便后記憶力變好和變壞的小鼠腸道里，有5種細菌的豐度變化十分明顯。其中Akk菌和Olsenella profusa菌在記憶力變好的小鼠腸道中增加顯著，Kineothrix alysoides菌和其他2種細菌在記憶力變差的小鼠腸道中明顯增加

圖注：吃便便后小鼠腸道菌群中5種細菌變化顯著

考慮到Turicibacter sanguinis等厭氧菌并不常見，Akk菌較之豐度高，且只有Akk豐度的增加與宿主記憶力改善呈明顯的正比關(guān)系。因此，研究者斷言，盡管5種細菌都和小鼠的記憶力有關(guān)聯(lián)，但Akk菌是其中唯一真正與小鼠記憶力改善密切相關(guān)的細菌

圖注：不同微生物門的豐度與認知表現(xiàn)變化之間的關(guān)系

所以，不難得出這樣的結(jié)論：記憶力變好與Akk菌的增加有關(guān)，而記憶力不變或變差可能是Akk菌的增加效應還不明顯，不足以引起記憶力改善。換句話說，純吃便便難免同時引入多種微生物，包括那些對認知功能有潛在危害的細菌，這可能會抵消Akk菌的益處

為進一步驗證上述結(jié)論，研究者單獨引入Akk菌（包括了Akk的兩種菌株GMB 0476和GMB 2066），觀察了它對有認知衰退風險老年小鼠的干預效果！

事實證明，在3個月的口服實驗中，兩種Akk菌株均能提高老年小鼠的記憶力，且GMB 2066菌株（記憶能力從基線的61.8%增加到66.8%）的效果比GMB 0476菌株（從61.8%增加到65.7%）更好。足見，在不受其他微生物“干擾”的情況下，Akk菌的確有改善記憶力的本事。

圖注：兩種Akk菌株均能逐漸提高老年小鼠的記憶力

潛在機制？與大腦“肥料”分子有關(guān)

Akk菌具體通過什么方式改善記憶力的，研究者也進行了探討：

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種在哺乳動物體內(nèi)廣泛分布的蛋白質(zhì)，在大腦中尤為豐富，被視為大腦健康的“肥料”。BDNF能促進大腦神經(jīng)元的生長、連接和生存，是學習和記憶形成過程中不可或缺的關(guān)鍵分子。

圖注：BDNF就像是大腦的“神奇生長素”

研究顯示，Akk菌可能正是通過增強海馬區(qū)BDNF的表達來提升認知力的。在實驗中，喂食兩種Akk菌株的老年小鼠，其大腦海馬區(qū)的BDNF表達水平均顯著升高。其中，菌株GMB 2066喂食組的BDNF表達最強（熒光更強），對應的記憶能力也最好。

圖注：兩種Akk菌株均能增加大腦BDNF的表達

這與之前的行為學測試結(jié)果高度一致，BDNF表達的變化可能正是Akk菌改善記憶力的關(guān)鍵通路

至于Akk菌如何具體影響B(tài)DNF表達的，基于經(jīng)典的“腦-腸軸”理論，目前一些初步的發(fā)現(xiàn)或許能給我們一些啟發(fā)：

NO.1 減輕yan癥的影響

yan癥會抑制BDNF的表達[4]。

Akk菌能維護腸道屏障，減少脂多糖（革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分，能激活yan癥）的泄漏，并降低系統(tǒng)性yan癥[5]，已被證明能通過減輕神經(jīng)yan癥和促進神經(jīng)發(fā)生改善帕金森病[6]。通過緩解yan癥，Akk可能恢復BDNF的表達。

圖注：Akk對高脂飲食誘導的肥胖小鼠的腸道屏障功能和內(nèi)源性dm素（如2-棕櫚酰甘油，能調(diào)節(jié)腸道屏障功能和yan癥）水平的影響

NO.2 委派代謝產(chǎn)物“發(fā)力”

Akk菌也可能通過調(diào)節(jié)代謝物，影響B(tài)DNF的表達。

BDNF水平與抑郁癥發(fā)作息息相關(guān)。在重癥抑郁癥中，Akk菌顯著上調(diào)了腸道菌群代謝活動相關(guān)產(chǎn)物β-丙氨酰-3-甲基-l-組氨酸的水平，并加速了外源性藥物依達拉奉的代謝，間接恢復了海馬區(qū)BDNF等的表達，從而起到了一定抗抑郁效果[7]。

圖注：BDNF失調(diào)與抑郁癥有關(guān)[8]

此外，Akk菌產(chǎn)生的丁酸等短鏈脂肪酸也可能通過迷走神經(jīng)或血液循環(huán)作用于腦部，間接刺激BDNF表達的上調(diào)[9,10]。

盡管目前，Akk改善認知的具體機制仍未完全揭曉。但派派相信，隨著研究漸入佳境，未來在“Akk菌-腸-腦”這條軸上，清晰描繪出它助力大腦變聰明的路徑只是時間問題。屆時，通過精準調(diào)控腸道菌群來改善大腦功能，將變?yōu)榭赡堋?br/>

此外，以往大多數(shù)研究腸道菌群與認知的，都把目光聚焦在了對老年癡呆等jb的改善上面。而本研究則將目光投向了自然衰老的小鼠，并證明Akk確有使人變聰明的潛力。想在“未病”之時就提前為大腦加油提效，Akk菌，倒是個不錯的選擇。

參考文獻

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業(yè)，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產(chǎn)學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。