癌癥作為當今全球性的重大健康挑戰，已然成為眾多國家主要的致死病因之一。傳統癌癥治療手段涵蓋手術切除、化療以及放射治療，雖然這些方法能在一定程度上控制腫瘤進展，但常伴隨嚴重副作用，如免疫系統損傷、組織器官功能受損和生活質量顯著下降。得益于腫瘤分子生物學和腫瘤免疫學的重大突破，免疫治療已發展成為繼手術、放化療之后的第四大癌癥治療模式。

作為免疫治療的新興技術，mRNA疫苗憑借編碼特定腫瘤抗原的信使RNA，激活患者體內T細胞，引發精準的腫瘤免疫應答。相較于傳統治療方法，mRNA疫苗具有特異性高、可個體化定制、生產周期短及安全性良好等顯著優勢。然而，mRNA疫苗在實際應用中仍面臨諸多挑戰：1）mRNA分子易降解，體內半衰期短；2）遞送系統效率有限，難以精準靶向腫瘤微環境；3）可能誘發系統性炎癥反應；4）腫瘤免疫微環境限制疫苗效果。

近日，北京化工大學劉惠玉教授課題組在《科學通報》發表了題為“mRNA疫苗遞送策略在癌癥治療中的應用”的綜述，系統梳理了mRNA疫苗的分子作用機制、最新的遞送進展與挑戰，并探討了多種新型材料和策略在提高遞送效率、增強免疫應答方面的應用潛力，為推進mRNA癌癥疫苗的臨床轉化提供了重要理論參考。

PART.01

mRNA疫苗的作用機制與優勢

mRNA 是一種單鏈RNA分子，于1961年首次被發現，其作為遺傳信息傳遞者和蛋白質合成模板的功能已被廣泛認知。1990年，Wolff等人首次將外源mRNA注射到小鼠骨骼肌細胞中，誘導出目標蛋白表達，這為mRNA疫苗研發奠定了基礎。如圖1所示，mRNA疫苗的作用機制如下：它通過內吞作用被抗原提呈細胞（APCs）攝取，隨后利用宿主細胞機制合成抗原蛋白，激活免疫系統。抗原蛋白通過兩條途徑激活免疫反應：一是細胞內降解為抗原肽與MHC I結合，激活CD8+ T細胞；二是在細胞外被APCs攝取，經MHC I或II交叉提呈，激活CD4+ T細胞，促進B細胞活化，引發體液免疫應答。這些反應可促進免疫細胞浸潤腫瘤微環境，建立免疫記憶，提供抗腫瘤保護。與DNA疫苗或基于病毒的疫苗不同，mRNA疫苗僅在細胞質中發揮作用，無需整合至宿主基因組，避免了潛在的基因插入突變風險。此外，mRNA疫苗具有半衰期短、生物安全性高、相容性好等優勢，能夠有效避免持續抗原暴露所導致的T細胞耗竭問題。

圖1 基于mRNA的疫苗作用機制

PART.02

當前遞送策略面臨的挑戰

盡管mRNA疫苗在理論層面具備顯著優勢，然而其臨床應用依舊面臨諸多難題。首先，mRNA分子本身的不穩定性使其在體內易被核酸酶降解，導致遞送效率低下。其次，mRNA的純化流程、本身固有的免疫原性以及易被甲基化等因素，均對其翻譯效率產生了影響。此外，mRNA分子易于形成復雜的二級或三級結構，這進一步限制了其跨膜運輸和體內遞送效率。

PART.03

納米技術助力mRNA疫苗遞送

mRNA癌癥疫苗遞送體系正從傳統病毒載體向多樣化納米載體演變。早期的傳統病毒載體存在免疫原性強、載量有限等問題。隨著納米技術發展，mRNA疫苗遞送策略得到了顯著拓展。經過合理設計的納米載體能增強mRNA穩定性，抵御核酸酶降解，還可提高細胞攝取效率。目前，主要的遞送體系包括生物源性納米載體（如樹突狀細胞、外泌體、肽類和蛋白質等）和非生物源性納米載體（如脂質納米顆粒、無機納米顆粒和聚合物納米顆粒等）。如表1所示，生物源性載體具有較好的生物相容性，非生物源性載體制備簡單、設計靈活。然而，兩類單一載體均存在各自的局限性，例如生物源性載體制備過程復雜，非生物源性載體可能具有生物毒性。因此，雜化納米載體的發展為克服單一載體的局限性提供了新思路。通過整合不同載體優勢，雜化納米載體顯著提升了mRNA疫苗的遞送效率，在多個實際應用場景中已展現出良好的效果，有望推動mRNA疫苗的臨床應用。不過，其組分比例、結構優化以及制備工藝的可控與可重復性仍有待深入研究。

表1不同類型mRNA癌癥疫苗的遞送體系及其特征

PART.04

mRNA癌癥疫苗的給藥途徑與控釋

在mRNA癌癥疫苗的研發過程中，給藥途徑和控釋策略對于治療效果起著至關重要的作用。給藥途徑方面，不同方式影響疫苗在體內的分布、表達及療效。常見的給藥方式包括直接給藥（如淋巴結內、肌肉、腫瘤內、靜脈、皮下、皮內注射）和無創給藥（如鼻內給藥）（圖2）。皮內和皮下注射利于局部免疫，劑量低，但通常需要進行多點或多次注射；肌肉注射適合大劑量遞送，但對納米顆粒的質量和性能要求較高；鼻內給藥屬于新興無創接種；淋巴結內注射可使疫苗被淋巴APC直接攝取，但操作繁瑣、劑量小；靜脈注射可靶向肝臟，促進全身抗體釋放，但易受血液中各種因素的干擾。控釋策略方面，傳統給藥易致血藥濃度波動和毒副作用。為提高mRNA生物利用度與安全性，避免不良反應，開發刺激響應性控釋策略十分重要。一方面，可利用腫瘤微環境特點設計TME響應性納米遞送體系，另一方面，也可采用外場響應性納米顆粒，使其在特定外場刺激下表現出靶向聚集、加速釋藥等行為。

圖2 mRNA疫苗的不同接種方式

PART.05

結語

綜上所述，通過優化納米載體設計、探索新型遞送方式以及開發刺激響應型控釋系統，mRNA癌癥疫苗的應用前景有望得到顯著拓展。若結合其他治療手段，如免疫檢查點抑制劑和化療，有望在晚期癌癥治療中發揮更大的效用，為患者帶來更多希望。盡管目前mRNA癌癥疫苗在臨床應用中仍面臨諸多挑戰，但隨著納米技術的不斷進步和遞送策略的持續優化，mRNA疫苗有望在未來成為癌癥治療的有力武器。本文的綜述為mRNA疫苗的進一步研究和臨床轉化提供了系統的參考依據，將有力推動該領域的發展。

劉惠玉

教授，北京化工大學博士生導師，國家杰出青年基金、國家優秀青年基金和牛頓高級學者基金獲得者。其研究領域為生物醫用材料，在Nat. Biotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等國際期刊發表論文130余篇，總引用13200余次，H指數53。

張華桂?, 張皓淵?, 徐柏龍, 劉惠玉*. mRNA疫苗遞送策略在癌癥治療中的應用. 科學通報, 2025, 70(1): 27–43. DOI: 10.1360/TB-2024-0670

https://doi.org/10.1360/TB-2024-0670

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