近年來，研究人員發現線粒體能在細胞間轉移，并發揮著有趣的生理功能，比如助力細胞修復損傷，但也可能被癌細胞利用，幫助癌細胞轉移。這些發現突破了傳統上線粒體只能垂直傳遞的認知。盡管人們還未完全理解線粒體轉移的機制，但其所帶來的醫學應用潛力使這項研究成為當今生物學研究熱點之一。

撰文 | 顧舒晨

在電子科技飛速發展的今天，共享充電寶已成為我們日常生活中不可或缺的工具。但你是否想過，在我們身體的細胞中，也存在著類似的“共享供電”現象？科學家發現，線粒體——這個被稱為細胞“能量工廠”的重要細胞器，竟然能夠在不同細胞之間轉移。這一功能不僅能夠幫助機體修復損傷、對抗疾病，甚至還能被癌細胞利用來“偷電”求生。隨著研究的深入，線粒體轉移已成為當今生物學研究的熱點之一。

線粒體研究：從“獨享”到“共享”的進化

線粒體是真核細胞內負責產生能量的細胞器，能為細胞提供約90%的能量需求，因此被譽為細胞的“能量工廠”。除此之外，它還參與活性氧生成、氧化還原電位維持、信號轉導等重要生理功能。自19世紀中期被發現以來，線粒體長期被認為是細胞內固定的“私有財產”，只能通過細胞分裂傳遞給后代（垂直傳遞）；也就是說，遺傳信息只能從親代傳遞給子代，而無法在不同個體之間轉移。然而，2006年科學家Jeffrey Spees團隊首次觀察到：具有線粒體DNA缺陷的細胞（無法自主產能）能夠通過接收健康線粒體恢復活力[1]。這一突破性發現徹底改變了我們對線粒體的傳統認知。

如今，“線粒體轉移”現象已在多種生物中被證實，例如酵母、軟體動物以及嚙齒動物等[2]。雖然科學家尚未完全揭示促使線粒體移動的具體機制，但研究表明，細胞可能會在必要時將自己的線粒體“借給”鄰近細胞，以幫助機體啟動組織修復或激活免疫系統[3]。然而，以目前的技術還無法在人體內實時觀測到“線粒體轉移”這個過程，也正因為如此，這種共享線粒體對人類健康的作用也依然是個謎。不過，科學家已經開始利用這個能力，開發一些治療手段以嘗試治療包括癌癥在內的多種疾病。

線粒體如何“快遞”到其他細胞？

盡管線粒體轉移的具體機制目前還未完全明確，但生物學家已經發現了三種主要的“物流系統”，包括：納米管道（Tunnel nanotube , TNT）、細胞外囊泡（extracellular vesicle, EVs）和直接釋放游離線粒體供受體細胞捕獲[3]。

圖1 線粒體轉移機制。圖源：參考文獻[3]

納米管道——細胞間的高速公路

納米管道是目前最為廣泛報道的一種線粒體轉移的方式。2008年，首次有研究者從電鏡下觀測到骨髓干細胞可以通過形成納米管道直接與其他細胞進行連接（如圖1中A），并且能夠通過這個結構向其他細胞轉移線粒體[4]。

許多研究表明這種納米管道的寬度大部分在50-70nm之間，長度可達到數微米，可以雙向傳輸線粒體、內質網、鈣離子等多種細胞內物質[5]。目前，這種線粒體轉移的方式在許多體外實驗和動物損傷模型中都得以證實，例如在心血管系統、免疫系統、呼吸系統、角膜上皮細胞、腫瘤以及中樞神經系統中都發現了這樣的傳遞[3]。但鑒于納米管道能夠共享多種細胞成分，因此證實所觀察到的表型是否與細胞間線粒體交換相關仍然是一個科學挑戰。

細胞外囊泡——線粒體的“快遞包裹”

另一種常見的細胞間線粒體轉移機制類似發快遞：釋放和捕獲含有線粒體的細胞外囊泡作為貨物（如圖1中B）。細胞外囊泡是細胞脫落或者釋放的膜性小泡，是細胞間主動交流的一種手段。細胞外囊泡可以根據大小及其線粒體貨物進行分類，將把線粒體放入合適的“包裝盒”。健康的線粒體通常為長1~2 μm，寬0.5~1μm的柱狀體，但它的大小并非一成不變，在疾病的情況下線粒體形態通常會發生變化，目前在細胞外囊泡中發現的線粒體也有著不同的大小。例如在白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞中發現的細胞外囊泡的寬度大約為 100-200nm，通常含有氧化損傷的線粒體成分[6, 7]。但在心肌細胞研究中發現的細胞外囊泡大小約為 300-600nm寬，內含受損的線粒體[8]。雖然大多數報告表明細胞外囊泡中含有的線粒體受到損害，但也有一些報告表明，完整的、功能性的線粒體可以從細胞中釋放到大約 1 μm寬的細胞外囊泡中；這些細胞外囊泡也可以是多囊泡體從質膜上通過出芽的方式從細胞中釋放。例如神經干細胞釋放的細胞外囊泡中就含有完整且有功能的線粒體[9]。

盡管細胞外囊泡中線粒體的轉移機制已被廣泛研究，但仍有許多問題待解決，例如細胞外囊泡如何精確地與靶細胞對接，它們被靶細胞內化后的處理過程，以及它們如何在細胞內定位和發揮作用，等等。

直接釋放游離線粒體——血液中的“能量漂流瓶”

第三種主要的釋放機制是將線粒體直接釋放出細胞外，然后被受體細胞捕獲（如圖1中C）。這種形式最早是在小鼠和人類的血液中發現的，其中一個來源是活化的血小板會釋放游離的線粒體[10]：游離線粒體寬度約為 0.5-1 μm，能夠檢測到線粒體外膜標志物。但與細胞外囊泡的傳遞有所區別的是，這種方式并沒有給這些線粒體貨物進行包裝，因此我們并不能檢測到細胞外囊泡標志物；電子顯微照片也顯示這種游離線粒體并不含有外膜。不過，血液中游離線粒體的細胞來源可能不止血小板一種，它可以是多種多樣的。被受體細胞捕獲后，裸露線粒體的命運也尚不清楚。

線粒體轉移的利與弊

目前線粒體如何轉移在很大程度上已得到解決，但我們依然不太清楚的是什么促使了線粒體的轉移，以及線粒體的轉移到底是敵是友，抑或本身就是雙重作用？

有一些研究表明，線粒體轉移能夠幫助損傷的細胞進行恢復。2016年，Kazuhide Hayakawa及其同事發現線粒體轉移可能有助于細胞抵御神經風暴[11]。在中風的小鼠中，星形膠質細胞的支持細胞會將其線粒體輸送給衰弱的神經元。有了這種線粒體的助力，神經元能夠重新長出分支并啟動代謝過程，從而提高了它們的存活幾率。當研究人員抑制線粒體轉移時，存活的神經元減少，這表明捐贈的細胞器是細胞恢復的關鍵。但線粒體是如何保護細胞的仍不清楚。在急性損傷性肺炎小鼠實驗中，人們也觀察到結締組織的基質細胞能夠將線粒體轉移到肺細胞，幫助肺炎的修復[12]。此外，血小板釋放的線粒體能夠被干細胞接收從而促進血管新生，促進傷口的修復[9]。

但也有證據顯示，線粒體并不是完全的雪中送炭，有的時候也會干一些火上澆油的事兒。幾項研究表明，癌細胞可以從體內其他細胞竊取線粒體[13]。從這種負面行為來看，線粒體轉移似乎有助于癌細胞逃避免疫系統，變得更具侵襲性并且對治療更有抵抗力。2025年初發表在Nature雜志的一篇研究還發現，乳腺癌細胞能夠向T細胞投遞功能失調的線粒體，從而抑制機體的免疫防御機制，促進癌細胞的免疫逃逸[14]。另外，白血病細胞也能夠通過獲取骨髓細胞的線粒體以抵抗化療[15]。還有研究表明，癌細胞從其他細胞吸收線粒體后增殖得更快[15]。

醫學應用的曙光與挑戰

雖然目前我們只在體外實驗中證實了線粒體轉移的存在，但也有跡象顯示在體內也存在著這一現象。例如有研究就在癌癥患者的免疫細胞中發現了含有癌細胞突變基因的線粒體，而這些線粒體似乎阻礙了免疫細胞對癌細胞的攻擊[14]。如果線粒體轉移最終被證實也是體內的一個重要的生物學過程，那它也可能存在著無限的治療潛力。

事實上，已經有研究人員嘗試將健康的線粒體直接移植到患病細胞中，以治療與線粒體功能障礙相關的疾病，例如利氏綜合征——一種罕見的遺傳疾病（在這種疾病中，神經細胞的死亡會導致癲癇發作和發育遲緩），也包括心臟病和中風[16]。同時，研究人員已經開始開發利用人體自身線粒體轉移能力的治療方法，利用這一過程增強當前的T細胞療法——這種療法利用人體自身的免疫細胞來對抗癌癥。2024年的一項研究證實，在培養皿中共同培養基質細胞和T細胞，基質細胞會將其線粒體輸送給T細胞，以提高T細胞的代謝適應性[17]。這些增強的T細胞比沒有接受線粒體捐贈的T細胞更有效地侵入小鼠的腫瘤，并且顯示出更少的衰竭跡象。此外，也有研究者針對如何誘導細胞捐贈線粒體進行研究。

但任何治療能夠進入臨床之前都必須得到全面的了解，研究人員也必須更好地了解線粒體轉移，查明其具體的機制后才能夠開發更多的方法研究和追蹤線粒體，以了解其治療的能力和可能的危害。如何精準控制線粒體的來源、數量和靶向性，異體線粒體是否引發排斥等都是急需解決的問題。

線粒體轉移現象的發現，揭示了細胞間存在遠超想象的復雜互助網絡——從代謝支援到免疫協作，甚至跨器官對話。這不僅刷新了基礎生物學認知，更為癌癥、代謝病、神經退行性疾病等治療提供了全新思路。 “線粒體增強療法”是否會像輸血一樣普遍，讓我們拭目以待！

參考文獻

[1] Spees JL et al. Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration. Proceedings of the National Academy of Sciences 103, 1283–1288, doi: 10.1073/pnas.0510511103 (2006).

[2] Monzel AS et al. Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nature Metabolism 5, 546–562, doi: 10.1038/s42255-023-00783-1 (2023).

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[4] Plotnikov EY et al. Cell-to-cell cross-talk between mesenchymal stem cells and cardiomyocytes in co-culture. Journal of Cellular and Molecular Medicine 12, 1622–1631, doi: 10.1111/j.1582-4934.2007.00205.x (2008)

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[14] Ikeda, H. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature. 2025. doi:10.1038/s41586-024-08439-0

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[16] Herbert M & Turnbull D Progress in mitochondrial replacement therapies. Nature Reviews Molecular Cell Biology 19, 71–72, doi: 10.1038/nrm.2018.3 (2018).

[17] Baldwin JG et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6614-6630.e21. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.029.

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