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EGFR突變晚期NSCLC新輔助治療新進展

撰文丨山頂上的小石頭

EGFR作為非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅動基因突變，在中國患者中的發病率達50%。目前關于三代TKI阿美替尼在新輔助治療不可切除的III期NSCLC的有效性及安全性，仍然缺乏高質量的循證證據。

近期，同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科張鵬教授團隊在

Nature Communictions

圖1 研究首頁

研究設計

作為一項II期、單臂試驗，該研究選取了56例在2021年12月14日至2023年6月15日期間，年齡在18歲以上，ECOG評分為0或1，確診為III期無法手術切除的NSCLC患者，最終有51例患者接受了阿美替尼新輔助治療，并形成意向治療人群（ITT）。

圖2 研究設計

所有入組患者接受了為期16周（4個周期）的阿美替尼治療（110mg/d，口服），在治療后第8周和第16周或手術前進行了胸部CT檢查，并根據實體瘤療效評價標準（RECIST，第1.1版）進行評估。主要終點是根據RECIST（1.1版）評估的客觀緩解率（ORR），次要終點是接受根治性手術患者的主要病理學緩解（MPR）和病理完全緩解（pCR）率，以及所有受試者的無事件生存期（EFS）、總生存期（OS）和治療相關不良反應（TRAEs）。

研究結果

1

基線特征

在ITT人群中，有22人（43.1%）存在Ex19 Del突變，27人（52.9%）存在Ex21 L858R突變。大多數受試者被歸類為N2期（25/51，49.0%），分期的分布情況包括：24人（47.1%）為IIIA期，22人（43.1%）為IIIB期，5人（9.8%）為IIIC期。

圖3 基線特征

2

療效

經過中位4個周期的新輔助治療后，主要終點ORR為70.6%（95%CI：58-84%）。疾病控制率（DCR）為100%。

在次要終點方面，有23名參與者從新輔助治療轉為根治性手術，手術成功率為45.1%（23/51）。所有接受手術的患者都實現了完全（R0）切除。在獲得主要病理緩解5名患者中（MPR率：21.7%，95% CI：4%-40%），3名患者實現了病理完全緩解（pCR）（pCR率：13.0%，95% CI：2%-28%）。

圖4 阿美替尼新輔助治療的療效評價

圖5 新輔助阿美替尼治療后所有受試者TLD放射學回歸的瀑布圖

圖6 接受手術治療后出現病理消退的瀑布圖

3

突變亞型的分組分析

與攜帶Ex21 L858R突變的患者相比，攜帶Ex19 Del的患者N分期明顯更高（N3：45.4% vs 18.5%，p=0.037），在人口統計學、放射學和腫瘤學特征，新輔助治療周期數及根治性手術轉化率上，兩個亞組之間沒有觀察到明顯差異。在接受手術的患者中，Ex19 Del組的MPR率明顯高于Ex21 L858R組（44.4% vs 7.1%，p=0.034），Ex19 Del組的殘留腫瘤細胞比例明顯低于Ex21 L858R組（19.8% vs 63.5%，p=0.015）。

4

安全性

49名受試者（96.1%）出現了TRAE，但未觀察到5級TRAE。最常見的任何等級的TRAE是疲勞，51名患者中有25人（49.0%）出現了疲勞。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）濃度升高（20例，39.2%）、皮疹（18例，35.3%）、低鈉血癥（14例，27.5%）、肌痛（12例，23.5%）、口腔炎（11例，21.6%）和血小板減少（11例，21.6%）也是常見的TRAE。5名患者（9.8%）出現了3/4級TRAE，ALT濃度升高、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）濃度升高、肺炎、血栓栓塞事件和缺血性腦血管病。兩名參試者分別因ALT升高和皮疹而不得不停用阿美替尼。

手術相關并發癥極少，一名患者術后出現支氣管胸膜瘺（1/23，4.3%）。術后90天內沒有發生與手術相關的死亡事件。

圖7 新輔助及手術治療相關的不良事件匯總

5

生存期分析

截至2025年1月1日，所有受試者的中位隨訪時間為24.0個月，中位EFS和OS均未達到。一年和兩年的EFS率分別為88.2%和58.8%；一年和兩年的OS率分別為98.0%和90.2%。女性患者（p=0.002）、從不吸煙者（p=0.004）和手術治療患者（p=0.039）的生存期明顯更長。攜帶Ex19 Del和Ex21 L858R患者的EFS無明顯差異（p=0.702）。而敏感突變者的EFS明顯優于不常見突變亞型（Ex18 G719X和Ex20 S768I）的參與者（p<0.001）。

在最后一次隨訪中，22名患者報告進展相關的事件。其中7人接受了根治性手術，3人術后出現中樞神經系統（CNS）轉移（42.9%）。其余15名發生病變的患者沒有接受手術。其中，14人（93.3%）出現原發性腫瘤進展，1人（6.7%）出現CNS轉移，另外兩例未接受手術受試者因TRAE進行了治療方案的調整。

6

探索性分析

為了探索阿美替尼治療期間腫瘤微環境（TME）的分子特征，研究者對基線和治療后收集的原發腫瘤標本進行了批量RNA測序。

▌阿美替尼治療緩解的TME重塑

與基線相比，參與調節T細胞和NK細胞增殖和活化的免疫相關基因（如IL2、LAT和KLRK1）在治療后腫瘤中顯著上調?；蚪M富集分析（GSEA）顯示，在治療后的應答者中，與NK細胞、淋巴細胞、白細胞和適應性免疫反應相關的通路明顯富集，表明阿美替尼治療可能導致免疫激活。

圖8 出現治療緩解的樣本中治療前后免疫基因表達差異及GSEA圖

為了進一步劃分治療后應答者腫瘤的免疫生態系統，研究者在本試驗的隊列中采用先前研究提出的四種保守的TME亞型（耗竭型、纖維化型、免疫富集-非纖維化型和免疫富集-纖維化型）進行了具體的分層。結果表明，理論上最有利于免疫療法的免疫富集-非纖維化亞型在基線時不存在，但在治療后出現。值得注意的是，與基線相比，新輔助阿美替尼治療后腫瘤中的PD-1表達明顯上調，呈上升趨勢。

圖9 整體樣本中TME亞型分類及應答樣本中治療前后PD-1與PD-L1的表達差異

▌Ex19 Del與Ex21 L858R突變之間的動態差異

與攜帶Ex21 L858R突變的患者相比，攜帶Ex19 Del突變的患者在接受阿美替尼新輔助治療后的應答率明顯更高（91% vs 59%，p=0.006）。在治療前，二者間的腫瘤免疫浸潤沒有顯著差異。但在治療后樣本中，Ex19 Del突變腫瘤與Ex21 L858R突變的腫瘤相比，免疫相關基因的表達更高。

相反，細胞周期相關基因（FBXO43、E2F7和SOX2）在Ex21 L858R突變的腫瘤中上調。免疫浸潤分析顯示，與Ex21 L858R樣本相比，治療后Ex19 Del樣本的免疫細胞浸潤顯著增加，尤其是CD8+ T細胞、髓樣樹突狀細胞和單核巨噬細胞。

圖10 治療后反應樣本中Ex21 L858R組與Ex19 Del組之間的差異基因表達及免疫浸潤差異

總結

新輔助阿美替尼治療EGFR突變III期NSCLC的耐受性良好，毒性可控，并且能夠為這些患者，尤其是Ex19 Del突變患者提供良好的腫瘤客觀緩解。在TME中觀察到的動態變化，特別是在實現客觀反應和存在Ex19 Del突變的患者中觀察到的結果，對確定靶向治療的預測性生物標志物，并指導未來臨床試驗設計，均提供了有價值的見解。

參考文獻：

[1]Bian D, Ji S, Liu Y, et al. Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun. 2025 Apr 2;16(1):3143.

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本文來源：醫學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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