系統性紅斑狼瘡（SLE）和類風濕性關節炎（RA）作為典型的自身免疫性疾病，主要致病因素是由于自身反應性B細胞和漿細胞的異常活化，導致致病性自身抗體的持續產生和多器官損傷。目前針對B細胞的靶向治療雖有一定療效，但由于無法有效清除漿細胞，仍存在治療抵抗和復發風險。CD19因其在B細胞發育全譜系（從Pro-B細胞至漿母細胞階段）的廣泛表達，成為同時靶向B細胞和漿細胞的理想靶點。近期研究顯示，CD19-CAR-T療法在難治性SLE患者中可誘導深度B細胞和漿細胞耗竭，通過免疫重置實現無藥物緩解。然而，該療法仍面臨許多挑戰，包括清淋預處理導致的骨髓抑制、細胞因子釋放綜合征（CRS）風險，以及CAR-T細胞長期存續可能帶來的克隆性擴增和潛在致瘤性。

近日，中山大學孫逸仙紀念醫院基礎與轉化醫學研究中心的周一鳴教授、陳進進教授與中山大學藥學院王建船教授團隊在Advanced Science發表題為Therapeutic Potential of Lipid Nanoparticle-Encapsulated CD19-Targeting mRNAs in Lupus and Rheumatoid Arthritis的創新性研究。研究團隊創造性整合mRNA-LNP遞送技術與抗體工程學策略，成功構建可以在體內編碼抗CD19單克隆抗體的新型納米制劑（mRNab-LNPs），通過肌肉注射實現宿主細胞原位表達功能性抗體，為自身免疫性疾病治療開辟"去細胞化"的全新策略。

研究團隊采用模塊化設計，將抗CD19抗體的重鏈與輕鏈基因分別裝載于特制載體，將陽離子脂質、膽固醇、DSPC磷脂與PEG脂質按特定比例自組裝，形成直徑約100nm的負載mRNA的穩定納米顆粒，實現了高效遞送和持久表達。當mRNab-LNPs轉染細胞后，僅6小時即可檢測到抗體分泌。相比傳統抗體，肌肉注射mRNab-LNPs可以在體內更持久的維持循環抗體的水平。在兩種自身免疫性疾病小鼠模型中，肌肉注射mRNab-LNPs可以顯著清除循環B細胞及CD19+CD138+漿細胞，有效降低自身抗體水平，明顯改善皮膚、腎臟和關節損傷，同時精準調控局部炎癥反應而不激發系統性炎癥反應。研究團隊首次實現mRNA-LNPs遞送系統與CD19靶向治療的有機結合，相較于傳統療法，mRNab-LNPs具有制備流程簡便、抗體表達劑量可控、治療安全性顯著提升等核心優勢，展現出極具前景的臨床轉化價值。這一突破為開發安全高效的自身免疫性疾病治療模式提供了全新策略。

中山大學孫逸仙紀念醫院基礎與轉化醫學研究中心周一鳴教授、陳進進教授與中山大學藥學院王建船教授為本文的共同通訊作者，中山大學孫逸仙紀念醫院皮膚科博士后郭熾鵬為本文的第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202501628

制版人：十一

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