撰文丨菠蘿西瓜

全球約有20%至25%的人口血清脂蛋白a（lipoprotein(a)）濃度高于125 nmol/L，影響到14億至20億人。孟德爾隨機化研究和流行病學研究表明，脂蛋白a濃度升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病、主動脈瓣狹窄和全因死亡之間存在密切關聯。降低心血管疾病風險的傳統方法，包括改變生活方式和他汀類藥物治療，對血清脂蛋白a濃度的影響甚微。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶-kexin 9型（PCSK9）抑制劑可略微降低脂蛋白a濃度，但尚未在專門的前瞻性隨機試驗中對脂蛋白a濃度升高人群的心血管結局進行評估。盡管血漿單采療法已在某些國家獲得批準，但監管機構尚未批準任何藥物療法。脂蛋白a顆粒含有與載脂蛋白a共價結合的載脂蛋白B。血液循環中脂蛋白a的濃度主要由LPA基因決定，該基因產生負責載脂蛋白a合成的mRNA，而載脂蛋白a的合成是脂蛋白a生成中的限速步驟。RNA干擾技術的最新進展使得基于核酸的療法得以開發，該療法可以降解負責載脂蛋白a合成的mRNA。Lepodisiran是一種非經典的四環Dicer底物小干擾RNA（siRNA），可抑制肝臟中載脂蛋白a的生成。在之前一項I期研究中，研究的最高劑量608 mg的Lepodisiran在單次注射后337天內使血清脂蛋白a濃度降低了90%以上。本項II期試驗旨在進一步評估Lepodisiran在脂蛋白a濃度較高的人群中的安全性，確定脂蛋白a濃度降低的幅度和持續時間，并有助于為目前正在進行的評估心血管結果的長期III期試驗提供劑量和給藥間隔信息。

近日，來自美國克利夫蘭診所臨床研究協調中心的Steven E. Nissen教授攜ALPACA臨床研究團隊在The New England Journal of Medicine雜志上發表文章Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)。本項研究發現，Lepodisiran在給藥后60至180天內降低了脂蛋白a的平均血清濃度。

方案設計：在本項隨機、安慰劑對照試驗中，從2022年11月11日至2023年4月17日在阿根廷、中國、丹麥、德國、日本、墨西哥、荷蘭、羅馬尼亞、西班牙和美國的66個中心招募了參與者。該試驗招募了40歲或以上的成年人，其血清脂蛋白a濃度至少為175 nmol/L。正在接受調脂藥物（包括他汀類藥物、PCSK9抑制劑和其他已知會影響脂蛋白a濃度的藥物）的參與者需要在篩選前至少接受4周的穩定劑量治療；育齡婦女被排除在外。如果參與者在篩選前3個月內發生過心血管事件，或者患有中度或重度心力衰竭、估計腎小球濾過率低于每分鐘每1.73平方米體表面積30毫升，或肝酶水平高于正常范圍上限的三倍，則將被排除在外。參與者按1:2:2:2:2的比例隨機分配，分別在基線和第180天接受16 mg、96 mg或400 mg劑量的Lepodisiran；在基線接受400 mg劑量的Lepodisiran，在第180天接受安慰劑（0.9%氯化鈉）；或在基線和第180天接受安慰劑，所有給藥均通過皮下注射。隨機化根據基線脂蛋白a濃度（<275 nmol/L vs. ≥275 nmol/L）和心血管事件風險（方案中定義的高風險vs.非高風險）分層。

臨床終點：主要終點是第60天至第180天期間血清脂蛋白a濃度相對于基線的時間平均百分比變化（Lepodisiran與安慰劑的差異[即安慰劑調整]）。次要終點包括第240天至第360天、第30天至第180天和第30天至第360天期間安慰劑調整后的時間平均脂蛋白a濃度相對于基線的百分比變化。在其他次要終點分析中，我們評估了從基線到第60天、第180天、第240天、第360天和第540天的脂蛋白a、載脂蛋白B和超敏C反應蛋白濃度的平均百分比變化，以及脂蛋白a濃度低于每升125 nmol和低于每升75 nmol的參與者百分比。

臨床結果：本研究共320名參與者接受隨機分組；基線脂蛋白a濃度中位數為253.9 nmol/L。16 mg Lepodisiran組，安慰劑校正后血清脂蛋白a濃度從第60天至第180天相對于基線的時間平均變化百分比為-40.8個百分點（95% CI，-55.8至-20.6），96 mg組為-75.2個百分點（95% CI，-80.4至-68.5），合并的400 mg組為-93.9個百分點（95% CI，-95.1至-92.5）。16 mg、96 mg、400 mg-安慰劑和400 mg-400 mg劑量組從第30天到第360天的相應變化分別為-41.2個百分點（95% CI，-55.4至-22.4）、-77.2個百分點（95% CI，-81.8至-71.5）、-88.5個百分點（95% CI，-90.8至-85.6）和-94.8個百分點（95% CI，-95.9至-93.4）。35名參與者發生了嚴重不良事件，但研究人員認為這些事件均與Lepodisiran或安慰劑無關。在最高Lepodisiran劑量組中，高達12%（69名中的8名）的參與者出現了劑量依賴性、通常輕微的注射部位反應。

由此，本研究發現，Lepodisiran在給藥后60至180天內降低了脂蛋白a的平均血清濃度。（本臨床研究由禮來公司資助；ALPACA在ClinicalTrials.gov上的注冊號為NCT05565742。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415818

制版人：十一

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