撰文 | 阿童木

脂肪組織負責動態調控營養物質的分配，在維持全身代謝穩態中發揮核心作用。正常狀態下，脂肪組織通過分泌激素和細胞因子，與肝臟、肌肉等協同，維持血糖、血脂穩定。肥胖時，脂肪組織過度擴張，引起炎癥，干擾胰島素信號，導致脂質、葡萄糖無法有效利用，引發高血脂、脂肪肝、高血糖等代謝疾病，形成惡性循環，危害機體健康【1】。

鞘脂酰胺（ceramides）作為一種重要的脂質信號分子，被認為在糖脂代謝穩態維持中具有關鍵作用。鞘脂酰胺由鞘氨醇與酰基輔酶A結合產生，主要通過從頭合成途徑生成，其合成的起始步驟由絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）催化【2】。在健康脂肪組織中，鞘脂酰胺含量較低，而在高脂飲食（HFD）、慢性炎癥等代謝應激條件下，其積累顯著增加，影響脂肪細胞功能并破壞全身代謝平衡。

先前研究表明，減少鞘脂酰胺合成或促進其降解可改善胰島素敏感性、降低血脂水平，并緩解肝臟脂肪變性，顯示出潛在的治療價值【3】。盡管已知鞘脂酰胺通過抑制Akt/PKB信號通路影響葡萄糖代謝，但其對脂肪組織棕化或米色化過程的調控機制尚不明確，可能涉及更復雜的信號網絡。進一步解析鞘脂酰胺對脂肪組織功能的調控機制，有望為代謝疾病的干預提供新思路。

近日，愛荷華大學Bhagirath Chaurasia等在

Cell Metabolism

Ceramide-induced FGF13 impairs systemic metabolic health

通過基因組珠陣列技術（genomic bead array），作者鑒定到Fgf13是脂肪組織中受鞘脂酰胺調控的關鍵基因。FGF13屬于FGF超家族，具有多種亞型，但其在脂肪細胞功能及代謝疾病中的作用此前未被充分闡明。在HFD小鼠模型中，白色脂肪組織（WAT）中的Fgf13表達顯著增加，而抑制鞘脂酰胺合成則降低其表達水平。實驗進一步證實，鞘脂酰胺可直接誘導Fgf13表達，且肥胖患者脂肪組織中FGF13水平亦升高。冷暴露或β-激動劑處理可降低鞘脂酰胺水平并減少Fgf13表達，提示FGF13可能參與脂肪細胞的產熱或代謝調控。

接下來作者探究了Fgf13 在脂肪細胞代謝中的作用，發現在3T3-L1細胞分化過程中，Fgf13的兩種亞型Fgf13S和Fgf13U在分化第3天即被誘導表達，其中Fgf13S更為顯著。敲低Fgf13后，細胞分化和脂質積累受到抑制。在成熟原代脂肪細胞中，降低Fgf13表達未改變分化相關基因的表達，卻上調了脂質生成和產熱基因（如Ucp1、Pgc1a等），表明FGF13在脂肪細胞分化和功能調控中具有重要作用。

由于完全敲除Fgf13會導致胚胎致死，研究團隊利用Fgf13iδMouse模型，在成年肥胖小鼠中誘導敲除Fgf13，此操作未引發顯著健康問題。雖然在普通飲食條件下，敲除Fgf13對體重和代謝參數影響有限，但HFD會誘導雄性Fgf13敲除小鼠體重下降，肝脾重量減輕，血糖和胰島素水平改善，能量消耗增加；雌性小鼠則表現出胰島素敏感性增強。敲除Fgf13還減少了棕色脂肪組織（BAT）的脂質積累（雌性更為明顯）、皮下白色脂肪組織（sWAT）的脂肪細胞體積、內臟白色脂肪組織（eWAT）的炎癥以及肝臟脂肪變性，同時上調BAT中產熱基因的表達，顯示Fgf13在改善肥胖相關代謝紊亂中的潛在作用。

作者還發現脂肪細胞特異性敲除Fgf13可緩解HFD誘導的體重增加、降低體脂和肝臟重量，改善胰島素敏感性和能量消耗，同時減少BAT脂質積累和肝脂肪變性，并抑制eWAT炎癥。這些效應獨立于鞘脂酰胺的變化，提示Fgf13作用于鞘脂酰胺下游。

進一步在UCP1+產熱脂肪細胞中敲除 Fgf13可減輕HFD誘導的體重和脂肪含量增加，降低BAT、sWAT和肝臟重量，改善葡萄糖代謝穩態和能量消耗，同時緩解肝脂肪變性和BAT脂質積累，減少脂肪組織炎癥。這些效應與胰島素水平無關。此外，敲除Fgf13提升了BAT溫度及產熱、β-氧化和脂解基因的表達，表明FGF13在產熱脂肪細胞中直接抑制產熱活性。

此外，僅在成熟WAT中誘導敲除Fgf13未改變體重或能量消耗，但在HFD喂養的肥胖小鼠中顯著降低血糖，改善葡萄糖和胰島素耐受性。高胰島素-正糖夾閉實驗表明，成熟WAT中誘導敲除Fgf13會抑制肝臟葡萄糖生成，增加白脂肪組織和肌肉的葡萄糖攝取，緩解肝脂肪變性，并減少脂肪組織炎癥，表明FGF13在成熟脂肪細胞中的敲除可獨立提升胰島素敏感性和脂肪組織功能。

在普通飲食條件下，僅在脂肪細胞中過表達FGF13S即可增加脂肪比例和eWAT/sWAT重量，雖未顯著影響體重或能量消耗，但在瘦小鼠中會導致血糖和胰島素水平升高，葡萄糖和胰島素耐受性受損，同時伴隨脂肪組織炎癥加劇和脂肪細胞體積增大，表明FGF13S足以獨立誘發脂肪細胞功能障礙和代謝紊亂。在肥胖合并2型糖尿病患者的網膜脂肪組織中，FGF13表達增加約20倍，且與HOMA-IR和HbA1c呈正相關，提示FGF13在內臟脂肪組織中的高表達可能與血糖控制不佳及脂肪組織健康受損關系密切，此趨勢在不同種族和性別的群體中一致。

RNA-seq分析顯示，敲除Fgf13后，脂肪組織中線粒體生物合成和脂肪酸代謝路徑被顯著激活，炎癥路徑受到抑制，伴隨線粒體基因上調和炎癥減輕；而過表達Fgf13則加劇炎癥反應。代謝分析和電鏡觀察證實，敲除Fgf13增強線粒體功能，緩解鞘脂酰胺對線粒體呼吸和CoQ9水平的抑制，同時恢復代謝適應性。此外，敲除Fgf13增加小窩相關基因（如Cavin1）的表達和小窩密度，提升胰島素信號通路（Akt磷酸化），但這些效應獨立于鞘脂酰胺，表明FGF13通過調控線粒體和小窩功能影響了脂肪細胞代謝。

綜上所述，鞘脂酰胺積累會損害脂肪細胞功能，本研究鑒定到Fgf13是脂肪組織中受鞘脂酰胺調控的關鍵基因，其表達在肥胖時升高，并與糖尿病血糖指標相關。抑制鞘脂酰胺合成可降低FGF13水平，而FGF13的缺失或過表達分別改善或惡化能量和葡萄糖代謝穩態，且這些作用獨立于鞘脂酰胺。另一方面，FGF13通過抑制線粒體功能、代謝適應性和小窩形成，影響脂肪細胞的葡萄糖利用和產熱能力，顯示其作為代謝疾病潛在治療靶點的價值。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.002

制版人： 十一

參考文獻

1. Virtue, S., and Vidal-Puig, A. (2010). Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the Metabolic Syndrome–an allostatic perspective. Biochim. Biophys. Acta 1801, 338–349.

2. Chaurasia, B., and Summers, S.A. (2021). Ceramides in Metabolism: Key Lipotoxic Players. Annu. Rev. Physiol. 83, 303–330.

3. Chaurasia, B., et al. (2019). Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science 365, 386–392.

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