哮喘是一種影響全球超過2億人的慢性呼吸系統疾病，其典型特征包括氣道炎癥、腫脹和黏液分泌增多，導致患者呼吸困難。雖然現有藥物能夠控制大多數患者的癥狀，但仍有部分患者對治療反應不佳，而這部分患者恰恰承擔了哮喘醫療支出的主要部分。由于哮喘發病機制復雜，涉及遺傳因素、環境誘因及臨床異質性等多方面因素，其精準治療的發展一直面臨挑戰。

近日，芝加哥大學人類遺傳學系賀信,Marcelo Nóbrega和Carole Ober教授團隊在Genome Medicine上發表題為Integration of functional genomics and statistical fine-mapping systematically characterizes adult-onset and childhood-onset asthma genetic associations的論文。該研究通過整合英國生物樣本庫（UK Biobank）的遺傳數據及多種細胞類型的功能基因組學數據，系統性地解析了成年發病型哮喘（adult-onset asthma, AOA）和幼年發病型哮喘（childhood-onset asthma, COA）的遺傳差異，并揭示了潛在的致病基因和調控機制。

研究團隊首先采用貝葉斯精細定位，結合多個血液和肺部細胞型中的染色質開放區域數據，從全基因組關聯信號中提取出最有可能致病的位點。該研究共鑒定出21個可能導致成年發病型哮喘和67個可能導致幼年發病型哮喘的獨立單核苷酸多態性位點群。其中，僅有百分之16的位點群同時影響兩種哮喘亞型，突出了成年發病型哮喘和幼年發病型在遺傳層面的顯著差異。

研究團隊進一步結合染色質可及性數據和精細定位分析的結果篩選出了可能受致病變異影響的順式調控元件。該研究發現絕大多數包含致病位點的候選調控元件在多個細胞型中呈開放染色質形態，體現出它們可能在多種細胞中對基因表達進行調節。研究團隊選取了其中六個候選增強子和啟動子在支氣管上皮細胞中進行了熒光素酶報告基因實驗驗證。結果發現，四個調控元件不但直接影響熒光素酶的強度，其中位點的堿基變化亦可顯著增強或減弱調控元件的活性，反映了遺傳變異在基因調控層面對于哮喘亞型的作用。

研究團隊還通過整合多組學數據對成年發病型哮喘和幼年發病型哮喘潛在的致病基因進行優先級排序。該研究基于肺部細胞和血液免疫細胞的三維基因組構象及表達數量性狀位點數據，對各基因受致病變異影響的程度進行量化評估并將其排序。這些可能被致病變異影響的基因中既有促進上皮細胞屏障功能的蛋白質，又不乏免疫系統的調節因子。例如，該研究強調了TNFSF4（OX40L）基因與幼年發病型哮喘的相關性。作為共刺激分子，OX40L通過影響T細胞的活化，增殖，和細胞因子的釋放引發慢性炎癥。值得一提的是，國際制藥公司賽諾菲針對OX40/OX40L通路的單克隆抗體藥物amlitelimab已進入哮喘臨床試驗階段，為哮喘的精準治療帶來了新的希望。

綜上所述，該研究系統地刻畫了全基因組關聯分析中所識別的與成年發病型哮喘和幼年發病型哮喘相關的常見遺傳變異，突出了哮喘亞型之間遺傳因素的差異性，并為進一步探索遺傳因子在分子和細胞層面對于哮喘的影響奠定了基礎。盡管這項研究取得了重要進展，但仍存在一些局限性。研究數據主要來自歐洲人群，其他種族的哮喘遺傳特征可能需要進一步探索。此外，目前的研究主要關注常見遺傳變異，未來還需要結合全基因組測序等技術，對罕見變異的作用進行深入研究。

芝加哥大學人類遺傳學系博士生鐘嘯淵為本文第一作者。芝加哥大學人類遺傳學系賀信教授，Marcelo Nóbrega教授，和Carole Ober教授為本文共同通訊作者。

原文鏈接：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-025-01459-z

制版人：十一

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