在生理條件下，成年母畜的卵母細胞成熟和排卵進程嚴格受下丘腦-垂體-卵巢軸所分泌激素的周期性調控。排卵前雌激素峰出現后會誘導促黃體生成素（LH）出現分泌高峰，后者通過與排卵前卵泡內膜細胞和顆粒細胞（GCs）膜上的受體結合誘導卵丘擴展、卵母細胞減數分裂恢復和排卵。在LH的作用下，卵泡顆粒細胞分泌的C型利鈉肽（CNPs）表達下調，卵母細胞與卵丘細胞（CCs）間的間隙連接通道關閉，而顆粒細胞開始分泌表皮生長因子（EGF）樣生長因子，最終導致卵丘擴展，卵母細胞成熟并排卵【1, 2】。近年來，夏國良教授/王超教授團隊發現人和小鼠顆粒細胞受LH誘導表達EGF樣生長因子依賴于細胞內組蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的降解【3, 4】。此外，體外抑制HDAC3可在不依賴LH的情況下促進人和小鼠卵母細胞成熟【3, 4】。在家畜中，尚不清楚這種內分泌和表觀遺傳修飾機制協同調節卵母細胞成熟的機制是否存在普適性。

近日，該團隊以豬為研究對象，分析了HDAC家族成員參與LH誘導卵母細胞成熟的可能性。結果表明，豬卵泡體細胞中表達的HDAC4同樣作為卵母細胞成熟的負調控因子之一發揮了與HDAC3在小鼠和人相似的功能。特異性抑制HDAC4也可在不依賴LH的作用下促進豬卵母細胞的體外成熟。該研究成果近期以Inhibition of HDAC4 in granulosa cells improves co-cultured porcine oocyte maturation in vitro independently of LH為題發表在Development雜志上。該成果為進一步闡明表觀修飾與內分泌協同調節多物種卵母細胞成熟的分子機制提供了理論依據，也為優化卵母細胞體外成熟方案提供了新策略。

該團隊在明確了HDAC4 在豬卵巢中的表達規律基礎上研究了其在周期性卵泡募集和成熟期間發揮的可能生理功能。體外結果證實，FSH會誘導豬顆粒細胞中的HDAC4水平上升而LH處理會促使其迅速降解。LH誘導的顆粒細胞中HDAC4逐漸降低伴隨ERK1/2和p-ERK1/2蛋白水平的時間依賴性累積而出現，表明HDAC4是ERK1/2的下游靶標。進一步地，抑制HDAC4促進了AREG和EREG的合成。隨后通過CHIP-qPCR分析發現，HDAC4可直接結合到顆粒細胞Areg啟動子上。HDAC4抑制劑處理或LH刺激均可提高顆粒細胞Areg啟動子區域的H3K18ac水平。位點預測分析表明SMAD3可結合到Areg啟動子區域。LH和HDAC抑制劑處理均顯著增加了p-SMAD3與Areg啟動子區域的結合。該研究證實HDAC4是豬卵泡體細胞中響應LH作用的關鍵負調控分子。特異性抑制HDAC4可促進豬卵母細胞體外成熟，從而為優化豬卵母細胞體外成熟方案提供了可選策略。

圖1. 豬顆粒細胞響應LH促進卵母細胞體外成熟示意圖

中國農業大學夏國良教授和王超教授為論文的共同通訊作者。中國農業大學左真子博士（現為空軍軍醫大學講師）為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1242/dev.204618

制版人：十一

參考文獻

1. Zhang M, Su YQ, Sugiura K, Xia G, Eppig JJ. Granulosa cell ligand NPPC and its receptor NPR2 maintain meiotic arrest in mouse oocytes.Science. 2010 Oct 15;330(6002):366-9. doi: 10.1126/science.1193573. PMID: 20947764; PMCID: PMC3056542.

2. Park JY, Su YQ, Ariga M, Law E, Jin SL, Conti M. EGF-like growth factors as mediators of LH action in the ovulatory follicle.Science.2004 Jan 30;303(5658):682-4. doi: 10.1126/science.1092463. Epub 2004 Jan 15. PMID: 14726596.

3. Wang H, Cai H, Wang X, Zhang M, Liu B, Chen Z, Yang T, Fang J, Zhang Y, Liu W, Han J, Guo Q, Zhang H, Wang H, Xia G, Wang C. HDAC3 maintains oocyte meiosis arrest by repressing amphiregulin expression before the LH surge.Nat Commun.2019 Dec 16;10(1):5719. doi: 10.1038/s41467-019-13671-8. PMID: 31844300; PMCID: PMC6915726.

4. Wang H, Cai H, Zhang M, Guo C, Wang P, Deng N, Bao H, Meng F, Li Q, Ma S, Kong S, Deng W, Zhang H, Xia G, Wang F, Wang C, Wang H. Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM.J Biol Chem.2025 Mar;301(3):108287. doi: 10.1016/j.jbc.2025.108287. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39938798; PMCID: PMC11923827.

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