炎癥在消除微生物病原體和修復組織中起著重要作用，但持續的炎癥會加速腎臟損傷和疾病進展。迄今，針對急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）等炎癥性腎臟疾病尚缺乏特異性的臨床治療策略。因此，深入剖析炎癥反應的發生機制對于其治療藥物的研發具有重要意義。

N4-乙酰基胞苷（N4-acetylcytidine, ac4C）是一種由NAT10介導的高度保守的mRNA修飾，在調節mRNA的穩定性和翻譯效率方面發揮著重要作用。NAT10是目前已知的重要的修飾ac4C的“writer”蛋白，廣泛參與DNA損傷修復、細胞周期和rRNA合成等病理生理過程，但其在腎臟疾病中的功能及調控機制尚未見報道。

近日，來自安徽醫科大學藥學科學學院的孟曉明教授團隊在PNAS期刊（Direct Submission)發表了題為

NAT10 Exacerbates Acute Renal Inflammation by Enhancing N4-Acetylcytidine Modification of the CCL2/CXCL1 Axis

研究者首先通過對已有的單細胞數據進行分析，發現在人類AKI患者樣本（Nature 2023, GSE183276）和缺血再灌注小鼠（Nature Communications 2024, GSE274819）的腎臟中ac4C修飾水平及NAT10表達顯著上調，其結果在臨床AKI患者和各類小鼠AKI模型中得到驗證。免疫熒光雙染結果提示NAT10主要表達于腎小管上皮細胞。隨后，研究團隊在NAT10腎小管上皮細胞條件性敲除小鼠和腎小管上皮細胞條件性敲入小鼠中構建多種急性損傷模型，結果顯示腎小管上皮細胞NAT10促進腎功能障礙和炎癥反應。為了明確NAT10調控腎臟炎癥的分子機制，研究者使用缺氧/復氧處理NAT10缺失及對照組的腎小管上皮細胞，并開展ac4C-RIP與RNA測序。聯合分析結果提示，NAT10介導的ac4C乙酰化增強了系列炎癥細胞趨化因子的mRNA穩定性，NAT10乙酰化酶活性突變體則無此效應。位點突變實驗、RNA穩定性等實驗進一步證實CCL2和CXCL1是其關鍵下游靶點。CCL2和CXCL1中和抗體或其受體抑制劑在動物及細胞水平均減輕了NAT10驅動的炎癥反應。最后，研究者基于SPECS化合物庫篩選到NAT10小分子抑制劑Cpd-155，與傳統的NAT10抑制劑Remodelin相比，其展示出較好的腎臟保護和抗炎作用。

綜上所述，這些發現不僅揭示了NAT10通過ac4C依賴性機制穩定趨化因子mRNA來加速腎臟炎癥的新功能，還驗證了靶向NAT10/CCL2/CXCL1軸可能是治療炎癥性腎臟疾病的新策略。

安徽醫科大學藥學科學學院孟曉明教授為本文的唯一通訊作者，青年教師汪佳男、博士研究生鎖孝國、青年教師庾聚濤和羅啟超為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418409122

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