【導(dǎo)讀】宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CESC）是女性中最常見(jiàn)的癌癥之一，放療一直被用作主要治療手段。然而，其療效受到固有和獲得性放射抵抗的限制。

4月22日，溫州醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“HSP90 regulates dCK stability and inhibits ionizing radiation-induced ferroptosis in cervical cancer cells”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)dCK通過(guò)提高 SLC7A11 的活性和穩(wěn)定性來(lái)抑制胰島素抵抗（IR）誘導(dǎo)的鐵死亡。利用數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員預(yù)測(cè) NEDD4L 可能是 dCK 的潛在泛素連接酶，而 WWP1/2 可能是 NEDD4L 的潛在泛素連接酶。本研究結(jié)果表明，HSP90通過(guò)招募泛素連接酶 WWP1/2 抑制 NEDD4L，從而調(diào)節(jié) dCK 的穩(wěn)定性。總之，本研究揭示了 HSP90-WWP1/WWP2-NEDD4L-dCK-SLC7A11 軸是 HeLa 細(xì)胞中 IR 誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這些發(fā)現(xiàn)為宮頸癌的放射增敏潛在策略提供了寶貴的見(jiàn)解。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1

背景知識(shí)

01

宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CESC）是全球育齡婦女癌癥死亡的第二大原因。放療一直是宮頸癌的主要治療方法，尤其是對(duì)于局部晚期病例。然而，其固有的和獲得的放射抵抗性導(dǎo)致預(yù)后不良，這在臨床環(huán)境中是一個(gè)緊迫的問(wèn)題。作為一種細(xì)胞毒性療法，電離輻射（IR）通過(guò)在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂（DSBs）來(lái)發(fā)揮其治療作用。當(dāng)暴露于高能 IR 時(shí)，腫瘤細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致各種類(lèi)型的細(xì)胞死亡。鐵死亡是一種最近發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡形式，其特征是細(xì)胞毒性脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累。許多研究表明，鐵死亡在諸如放療等癌癥治療中具有前景。然而，放療與宮頸癌鐵死亡之間的關(guān)系仍未明確。

dCK敲低促進(jìn)了 HeLa 細(xì)胞的放射敏感性

02

研究人員分析了癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)中dCK的表達(dá)水平，并證實(shí)其在宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CESC）組織中顯著升高。通過(guò) Kaplan-Meier 曲線顯示，dCK 水平高與 CESC 患者的不良預(yù)后相關(guān)。結(jié)果表明 dCK 的上調(diào)具有時(shí)間依賴性。因此，研究人員通過(guò)轉(zhuǎn)染 dCK shRNA 構(gòu)建了穩(wěn)定的 HeLa 細(xì)胞敲低模型，并檢測(cè)了轉(zhuǎn)染效率。經(jīng)輻射照射后，dCK 敲低細(xì)胞在 48 小時(shí)的細(xì)胞死亡率顯著增加。此外，dCK 敲低顯著抑制了暴露于輻射的 HeLa 細(xì)胞的增殖。同樣，集落形成實(shí)驗(yàn)表明 dCK 敲低增加了 HeLa 細(xì)胞的放射敏感性。綜上所述，這些結(jié)果表明 dCK 敲低促進(jìn)了輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并增強(qiáng)了 HeLa 細(xì)胞的放射敏感性。

dCK敲低促進(jìn)了輻射誘導(dǎo)的 HeLa 細(xì)胞鐵死亡

03

眾所周知，輻射可導(dǎo)致多種細(xì)胞死亡形式。為了確定輻射處理后誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡類(lèi)型，研究人員將不同的細(xì)胞死亡抑制劑應(yīng)用于 dCK 敲低的 HeLa 細(xì)胞。隨后，這些細(xì)胞接受了 4 Gy 的輻射。Fer-1 減輕了輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明 dCK 敲低可能促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的鐵死亡。

研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)測(cè)試以確認(rèn) dCK 敲低是否促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的鐵死亡。正如預(yù)期的那樣，與對(duì)照組相比，dCK 敲低的 HeLa 細(xì)胞內(nèi) Fe2+濃度顯著升高；這種效應(yīng)可能因輻射治療而增強(qiáng)。然后，與 shControl 相比，經(jīng)輻射或厄拉司汀處理后，通過(guò) BODIPY C11 染色檢測(cè)到的 dCK 敲低 HeLa 細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化顯著增加，而這一現(xiàn)象可通過(guò) Fer-1 逆轉(zhuǎn)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)輻射處理后，dCK 敲低的 HeLa 細(xì)胞中 PTGS2（鐵死亡標(biāo)志物）的 mRNA 表達(dá)增加，在鐵死亡誘導(dǎo)劑和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑處理的細(xì)胞中也觀察到了這種升高。同樣，GPX4 的 mRNA 水平降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，輻射誘導(dǎo)的鐵死亡因 dCK 敲低而得到促進(jìn)。

dCK敲低促進(jìn)了輻射誘導(dǎo)的鐵死亡

結(jié)論

04

通過(guò)本研究，研究人員得出結(jié)論：dCK可能是提高 HeLa 細(xì)胞放射敏感性的新治療靶點(diǎn)，HSP90抑制劑可能有助于提高宮頸癌放療的效果。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1

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