每經記者：許立波 林姿辰 每經編輯：文多

4月21日，微信公眾號“梅斯腫瘤新前沿”發布8篇文章，其中部分內容與恒瑞醫藥（SH600276）自研PD-1（程序性死亡受體1）抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）有關。網友發現，這些文章標題的第一個字可組成“佰澤安無生存獲益”，遂猜測其影射百濟神州（SH688235）的PD-1單抗“百澤安”（通用名：替雷利珠單抗注射液）。此事在業內引發廣泛關注。4月24日，“梅斯腫瘤新前沿”發布致歉說明，稱爭議內容來源于合作方投放素材。

圖片來源：微信公眾號“梅斯腫瘤新前沿”發布文章截圖

此事表面上看是一段營銷層面的偶發插曲，并迅速被企業方低調處理。其背后則是PD-1單抗市場競爭愈發激烈、格局趨于固化之下，企業在存量市場中尋求突圍所映射出的深層焦慮。

青僑陽光基金經理林偉在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，在經過行業先發廠商7~8年的跑馬圈地之后，PD-(L)1單抗［PD-1單抗藥物、PD-L1（程序性死亡配體1）單抗藥物的合稱］市場留給后來者建立競爭優勢的差異化空間已經越來越小。“我認為行業格局已定，已經進入存量博弈階段。”林偉表示，當前的先發企業將主導未來的潛在增長。

但林偉也表示，如果把視野放大到整個腫瘤免疫層面，PD-1雙抗不僅在技術原理上具備大幅超出PD-1單抗的潛力，而且在多個大規模Ⅲ期臨床試驗中，也已經“頭對頭”（直接比較研究）擊敗PD-1單抗。“未來5~8年內，我們會看到PD-1雙抗強勢崛起，并系統性改寫腫瘤免疫治療的產業格局。”他認為。

PD-1單抗市場進入存量博弈階段

過去幾年中，PD-1單抗曾被認為是中國創新藥市場的“黃金賽道”，吸引了眾多藥企入局。然而，伴隨產品集中上市等，市場很快進入同質化競爭階段。

不過，從業績層面來看，即便市場已經轉化為“紅海市場”，具備先發優勢和渠道能力的頭部企業依舊在PD-1單抗產品上實現了以價換量的良性循環，在激烈競爭中穩住市場高地。

2024年，默沙東的“K藥”（帕博利珠單抗）全球銷售額約295億美元，百時美施貴寶的“O藥”（納武利尤單抗）全球銷售額約101億美元，整體PD-(L)1單抗市場仍保持增長。

圖片來源：網絡截圖

國內企業中，百濟神州的替雷利珠單抗以44.67億元的銷售額穩居第一，同比增長17.4%。信達生物（HK01801）的信迪利單抗2024年全年銷售額達5.26億美元（約合38億元人民幣），同比增加34%；君實生物（SH688180）的特瑞普利單抗在2024年迎來爆發式增長，國內銷售額達15.01億元，同比增長66%。

圖片來源：網絡截圖

第二梯隊中，復宏漢霖（HK02696）的斯魯利單抗同樣表現亮眼，2024年銷售額達13.09億元，同比增長16.9%，其成功源于它是全球首個獲批一線治療小細胞肺癌的PD-1單抗藥物，填補了該領域空白。

但也有在激烈競爭中敗下陣來的產品。思路迪醫藥股份（HK01244）在2024年取得收入4.46億元，同比減少29.8%。該公司全部收入來自恩沃利單抗，收入下滑“主要由于愈加激烈的市場競爭”。

林偉向記者分析說，在PD-1單抗賽道的早期競爭中，成敗的關鍵在于誰能率先上市、搶占差異化適應癥。2018~2020年，以非小細胞肺癌等主流適應癥為代表的核心市場基本已被替雷利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗以及幾款進口產品占據。隨后入局的產品若想突圍，則必須在適應癥或機制上尋求差異化定位，部分產品——如復宏漢霖的斯魯利單抗——成功找到了切入點，也得以實現了階段性發展。

“如果只是就PD-(L)1單抗來說，大勢已定、格局已明，市場已經進入存量競爭的時代。”林偉強調。

沙利文大中華區高級咨詢經理汪鵬也在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表達了類似的觀點。他認為，伴隨著PD-(L)1單抗產品獲批適應癥范圍擴大、醫保覆蓋以及企業的全球化布局，頭部公司的業績普遍迎來增長。

汪鵬分析說，目前中國已有多款PD-(L)1單抗產品獲批上市。頭部企業占據了較高市場份額，而研發能力薄弱以及商業化進度滯后的企業逐步終止了相關產品管線的研發和推進。在技術迭代加速、國際化競爭加劇以及醫保談判等多個維度的因素影響下，研發門檻進一步提升，這推動了資源向頭部企業聚集。總體來說，市場已經進入到存量博弈階段。

4年內至少6家藥企退出

林偉注意到，PD-1單抗市場經歷數年的“跑馬圈地”后，對那些研發進度滯后、缺乏性能優勢并且難以在適應癥上展現差異化的產品及時止損，已成為公司理性之選。

國內首個宣布放棄PD-1單抗藥物研發的上市公司是百奧泰（SH688177）。2021年3月，百奧泰公告宣布終止PD-1單抗藥物“BAT1306”的臨床開發。當時，該研發項目已累計投入5197.45萬元。但公司察覺到中國是PD-1單抗競爭最激烈的地區，全球154個PD-1單抗，其中85個由中國企業研發或合作開發，此外，繁多的研發競品也使得開發成本進一步增加。

但百奧泰的做法，一時沒改變其他公司的研發計劃，直到市場真的潑下冷水。

以廣州譽衡生物科技有限公司（以下簡稱譽衡生物）的賽帕利單抗為例，作為第6款國產PD-1單抗，它在2021年8月獲批，可用于治療二線及以上的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。2022年，該產品銷量為5.34萬支，遠低于公司此前預計的14萬支。在2023年前5個月又銷售3.4萬支后，譽衡藥業（SZ002437）在6月以2.40億元清倉了所持譽衡生物股權。

嘉和生物（HK06998）的案例更為具有樣本意義。2023年6月，公司的杰諾單抗新藥上市申請遭拒，并成為國內首個上市申請被拒絕的PD-1單抗。截至2022年12月31日，公司在該項目上已花費3.40億元。

圖片來源：公告截圖

《每日經濟新聞》記者也發現，在嘉和生物的前車之鑒后，藥企們多選擇在PD-1單抗上市前止損。

今年1月，麗珠集團（SZ000513）宣布計提資產減值損失金額約1.75億元，其中開發支出減值損失約9242.50萬元，主要原因是結合國內競品情況及未來市場預測等因素，公司決定終止PD-1項目。

去年9月，上海醫藥（SH601607）終止了一項PD-1單抗藥物的宮頸癌適應癥研發。盡管該藥物宮頸癌適應癥已經進入Ⅲ期臨床試驗收尾階段，且研發投入已有約5900.80萬元，但公司仍決定放棄。

去年2月，邁威生物（SH688062）與揚子江藥業集團有限公司子公司終止了PD-1單抗藥物“9MW1111”項目的合作。上市公司表示合作終止的原因是對應產品的市場競爭格局變化較大，市場價格出現較大幅度調整。

圖片來源：視覺中國-VCG41N1207212204

PD-1藥物的新機會：雙抗探索中

一邊是頭部企業憑借“規模加先發”持續收獲真金白銀，另一邊則是后發者逐步退場。在紅海市場博弈之外，也有少數企業選擇另辟蹊徑，以“雙抗”為突破口重新切入“PD-1生態”。

近日，康方生物的PD-1/VEGF雙抗［同時靶向PD-1和VEGF（血管內皮生長因子）兩個通路的雙特異性抗體藥物］藥物依沃西，在一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的注冊性Ⅲ期頭對頭臨床研究中戰勝了百濟神州的PD-1單抗。去年9月，這款雙抗藥物曾在與K藥的頭對頭試驗中以中位無進展生存期翻倍的成績取得勝利。

“近年來伴隨著中國企業的同質化競爭加劇，差異化布局成為企業能否突圍的關鍵因素。”汪鵬表示，以依沃西為例，其在一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，相比K藥顯著延長了患者的中位無進展生存期，具有統計學和臨床雙重顯著性，較高的產品臨床治療獲益決定了產品的價值，產品價值最終將轉化為產品的市場商業價值。

由于K藥和替雷利珠單抗是全球暢銷PD-1單抗藥物的代表，這一消息也讓人思考——昔日“抗癌神藥”是否到了該讓賢的時候？答案是肯定的。

“創新藥作為強科技屬性的業務，對能拉出性能差的技術迭代極其敏感。”林偉表示，這正如新能源汽車對傳統燃油車構成的顛覆。盡管從表面上看，PD-1雙抗只是在經典PD-1單抗的基礎上做了些工程化改造，生產流程和使用方式也基本相同，但背后的藥理機制已經有本質性升級。

從商業價值角度來看，林偉強調，PD-1雙抗產品正展現出超越傳統PD-1單抗的廣闊潛力。以PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）等雙抗為代表的新一代免疫治療藥物，已在PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌、胃癌等主流適應癥中，表現出更高的客觀緩解率和更持久的療效持續時間。“更強更穩”的療效不僅提升了臨床價值，也為PD-1雙抗產品帶來了更高的定價空間與更大的市場規模預期。

更具戰略意義的是，PD-1雙抗還展現出對“難治型”患者群體的拓展能力。它們不僅可以覆蓋部分已接受PD-1單抗治療后出現耐藥情況的患者，還能在胰腺癌、微衛星穩定型結直腸癌（MSS-CRC）、PD-L1表達陰性胃癌等PD-1單抗治療效果不佳的腫瘤類型中“開疆拓土”。

圖片來源：視覺中國-VCG211337405500

另一方面，PD-1在腫瘤治療之外的新潛力正在被挖掘。今年2月，美國公司“AnaptysBio”的在研產品“Rosnilimab”，在治療中度至重度類風濕性關節炎患者的2b期臨床試驗“RENOIR”中獲得積極結果。

在國內，長春高新（SZ000661）子公司金賽藥業的PD-1單抗“GenSci120注射液”于2月獲批臨床試驗，該藥品將開展針對類風濕關節炎的臨床試驗。此前，該藥物已獲批開展用于治療成人系統性紅斑狼瘡、成人原發性干燥綜合征、炎癥性腸病的臨床試驗。

值得一提的是，應用于腫瘤領域的PD-1單抗藥物屬于PD-1抑制劑，而像Rosnilimab這樣的藥物屬于PD-1激動劑，二者的作用機制不同。目前全球還沒有PD-1激動劑獲批上市，但探索PD-1藥物自身免疫疾病潛力的藥企還包括強生、百時美施貴寶、禮來等跨國醫藥公司。

《每日經濟新聞》記者注意到，2023年5月，禮來曾宣布PD-1激動劑“Peresolimab”治療難治性類風濕關節炎的臨床2a期試驗達到了主要終點，但其他次要終點的響應方面并無顯著優勢，安全性方面也無明顯優勢。在禮來2024年三季報中，該藥被移出了在研管線名單。