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4月24日，在前哨直播間，王煜全帶來了一場關于“下一代生物藥風口”的深度分享。

去年7月，當前哨掃描GLP-1減肥藥時，它還只是業(yè)內關注的新星。

如今GLP-1已成長為年銷售百億美元的大品類，直逼PD-1，向“新藥王”位置發(fā)起沖擊。

欣欣向榮中，王煜全提醒大家，GLP-1雖然潛力依然十足，但產(chǎn)業(yè)的贏家不能只看技術和市場，更要看整個產(chǎn)業(yè)格局的發(fā)展。

GLP-1的格局，我們在 PD-1 已經(jīng)見過一次：數(shù)十款 Me-too 藥（模仿創(chuàng)新藥） 緊隨、療效內卷、價格戰(zhàn)、監(jiān)管發(fā)力……

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無論你是醫(yī)藥投資人、行業(yè)從業(yè)者，還是關注健康科技趨勢的人，理解這段歷史的“產(chǎn)業(yè)規(guī)律”，可能比預測一款新藥的療效更重要。

周四直播中王煜全和大家分享了未來值得期待的幾類生物藥賽道，歡迎點擊文首入口，加入前哨科技特訓營了解。

PD-1的歷史速覽（2014-2025）

PD-1抑制劑的十年（2014-2025）是腫瘤免疫治療巨大突破的十年，也是生物醫(yī)藥競爭演化的一個典型案例。

從最初的雙寡頭壟斷到中國本土力量的崛起，再到價格戰(zhàn)與全球化突圍，最終資本流向下一代創(chuàng)新。

這場競爭結局看起來是領軍企業(yè)默沙東的K藥從勝利走向勝利，贏家通吃。

實際上揭示出了生物醫(yī)藥發(fā)展中的兩大特點：領跑的不是時間是適應癥領域；價格的關鍵不是競爭對手，是監(jiān)管。

歷史1:開創(chuàng)者奠定格局：

PD-1抑制劑的問世是腫瘤治療史上的里程碑，它們通過激活人體自身免疫系統(tǒng)對抗癌細胞，顯著改善了多種癌癥患者的生存預期。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2014年9月4日批準了默沙東（Merck）的帕博利珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda），用于治療晚期黑色素瘤，成為PD-1藥物化的起點。

僅僅三個多月后，2014年12月22日，百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（Nivolumab, Opdivo）也獲得了相同適應癥的批準。

這種近乎同步的上市迅速在全球市場形成了強大的雙寡頭壟斷格局，這兩家公司憑借研發(fā)和執(zhí)行能力，展開了適應癥擴張競賽。

在最初幾年，Keytruda迅速將版圖擴展至非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療（2016年10月）、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（2017年3月）、尿路上皮癌（2017年5月）、以及具有特定遺傳特征（MSI-H/dMMR）的實體瘤（2017年5月）。

Opdivo同樣快速跟進，獲批用于肺癌（2015年3月）、腎細胞癌（RCC）（2015年11月）、頭頸癌（2016年11月）、肝細胞癌（HCC）（2017年9月）等多個領域。

這種通過快速、廣泛的適應癥拓展建立起來的臨床數(shù)據(jù)和市場準入壁壘，遠比最初幾個月的上市時間差更為重要。

部分PD-1藥物獲批時間

本土挑戰(zhàn)者崛起：

隨著跨國公司產(chǎn)品進入中國市場，本土創(chuàng)新力量迅速響應。

2018年12月，君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗相繼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，開啟了國產(chǎn)PD-1的浪潮。

隨后，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗和百濟神州的替雷利珠單抗也加入戰(zhàn)局，形成了"國產(chǎn)PD-1四小龍"的格局，緊接著更多生物藥醫(yī)藥企業(yè)在資本支持下加入PD-1的競賽中。

面對當時的市場空白，PD-1/PD-L1領域吸引了巨量資本投入，全球范圍內開展了數(shù)千項臨床試驗。

到這要先解釋一下，生物藥為什么好像沒有什么壁壘，誰都能做？因為生物藥專利既不能鎖住你發(fā)現(xiàn)的藥物分子，也鎖不住靶點機制。

人體內的靶點機制在目前主流監(jiān)管中都被當作天然存在的屬性，它不能被公司發(fā)現(xiàn)后作為專利構建壁壘。

生物藥本身都是抗體序列長度 1–2 萬核苷酸的大分子藥物，差 1–2 位就屬“不同分子”，很容易做出功能相似，但定義不同的藥物。

因此你發(fā)現(xiàn)了一個靶點A很好用，制作了藥物A+來治療對應疾病，另一家公司就可以開發(fā)一個和你不一樣的A++，同樣針對靶點A來治療。

結局為何還是贏家通吃？

然而，當大家以為PD-1新藥大量涌現(xiàn)會挑戰(zhàn)領先者優(yōu)勢時，結果和大家預期中完全不同。

到2021年，Keytruda和Opdivo在全球市場依舊主導，占據(jù)大約80%的銷售額，到2024年Keytruda依舊站在藥王的位置。

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一方面是全球化之路充滿挑戰(zhàn)。中國藥企必須滿足FDA、EMA等國際頂級監(jiān)管機構的嚴苛標準，這通常意味著需要開展昂貴且復雜的全球多中心臨床試驗（MRCTs）。

僅僅依賴中國臨床數(shù)據(jù)，尤其是在已有成熟療法的大適應癥（如NSCLC）上，很難獲得歐美監(jiān)管機構的認可，信迪利單抗在美國的上市申請被拒（收到完整回復函CRL）便是一個例證。

此外，生產(chǎn)質量控制和現(xiàn)場核查也是關鍵的準入障礙，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗就因生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題多次在美國收到CRL。

另一方面，在中國市場出現(xiàn)另一種競爭態(tài)勢，由于集采的出現(xiàn)，國產(chǎn)PD-1藥物紛紛走向以價換量路徑，開啟了意想不到的價格戰(zhàn)。

信迪利單抗在2019年首次進入集采清單時降價幅度高達64%。隨后的幾輪談判中，特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等也經(jīng)歷了顯著的價格下調，平均降幅通常在60%左右。

深度拆解：PD-1競爭留下的兩條規(guī)律

規(guī)律1:領跑比的不是時間，是適應癥。

傳統(tǒng)的"先發(fā)優(yōu)勢"（First-mover advantage）理論認為，率先進入市場的產(chǎn)品能夠建立品牌認知，在醫(yī)療領域還能影響臨床實踐指南、培養(yǎng)醫(yī)生處方習慣，并可能從生產(chǎn)經(jīng)驗曲線中獲益。

這種優(yōu)勢在大型藥企主導的傳統(tǒng)藥物市場中尤為明顯。

然而，在PD-1的競爭中，Keytruda和Opdivo的上市時間僅相隔數(shù)月，最終前者成為藥王，后者雖然營收有保障卻難以對抗。

真正的"時間差"優(yōu)勢并非體現(xiàn)在起跑線上，而是體現(xiàn)在上市后無與倫比的適應癥擴張速度和廣度上。

FDA 在 2024 年6 月宣告 Keytruda 獲批第 40 個適應癥，是第一款“破 40” 的免疫檢查點抑制劑；根據(jù)我們的簡單統(tǒng)計，Keytruda的適應癥覆蓋了黑色素瘤、非小細胞肺癌等18種類別，其中特別包含了全癌種的“高突變”型腫瘤。

這背后是由持續(xù)的臨床和注冊成功累積起來的"數(shù)據(jù)和監(jiān)管護城河"，在商業(yè)化階段它的威力遠超藥物分子本身的微小差異。

隨著Keytruda積累足夠的適應癥，對于后來的"me-too"藥物，它們面臨的是已經(jīng)被Keytruda定義好的治療標準，這才是更難攻破的壁壘。

規(guī)律2:監(jiān)管永遠是最大的變量

醫(yī)藥領域不止是門生意，也是牽涉大多數(shù)人的重要行業(yè)，在這里監(jiān)管的力量永遠不能忽視。

國內集采對PD-1藥物的影響已經(jīng)是一個非明確的案例，相信不用多說。

如今GLP-1被美國《通脹削減法案》納入降價談判的范疇，雖然落地要等到2028年，但它的影響絕對不可小覷。

GLP-1的兩位巨頭能否領跑？

GLP-1市場正經(jīng)歷爆炸式增長，主要由諾和諾德和禮來兩大巨頭主導。

僅2024年兩家的代表GLP-1藥司美格魯肽和替爾泊肽銷售合計達到了289億美元，只比K藥的290億美元少一點，考慮到這兩款藥的增速一個是25%，另一個是123%，超過K藥似乎已經(jīng)是板上釘釘。

同時，有了PD-1的前車之鑒，GLP-1藥物的適應癥也正在快速擴展，心血管風險降低、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等領域都開始臨床試驗中。

GLP-1的故事才剛剛開始。在增長和泡沫并存的階段，理解產(chǎn)業(yè)格局，比押注某一款藥物更重要。

歡迎在評論區(qū)分享你的判斷：你認為GLP-1是否會走上PD-1的老路？誰又會成為真正的長期贏家？

如果你想了解王煜全在直播中對GLP-1全貌的解讀，也歡迎點擊下方二維碼，獲取完整直播文字稿和PPT報告。

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