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4月24日，在前哨直播間，王煜全帶來了一場關(guān)于“下一代生物藥風(fēng)口”的深度分享。

去年7月，當(dāng)前哨掃描GLP-1減肥藥時，它還只是業(yè)內(nèi)關(guān)注的新星。

如今GLP-1已成長為年銷售百億美元的大品類，直逼PD-1，向“新藥王”位置發(fā)起沖擊。

欣欣向榮中，王煜全提醒大家，GLP-1雖然潛力依然十足，但產(chǎn)業(yè)的贏家不能只看技術(shù)和市場，更要看整個產(chǎn)業(yè)格局的發(fā)展。

GLP-1的格局，我們在 PD-1 已經(jīng)見過一次：數(shù)十款 Me-too 藥（模仿創(chuàng)新藥） 緊隨、療效內(nèi)卷、價格戰(zhàn)、監(jiān)管發(fā)力……

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無論你是醫(yī)藥投資人、行業(yè)從業(yè)者，還是關(guān)注健康科技趨勢的人，理解這段歷史的“產(chǎn)業(yè)規(guī)律”，可能比預(yù)測一款新藥的療效更重要。

周四直播中王煜全和大家分享了未來值得期待的幾類生物藥賽道，歡迎點擊文首入口，加入前哨科技特訓(xùn)營了解。

PD-1的歷史速覽（2014-2025）

PD-1抑制劑的十年（2014-2025）是腫瘤免疫治療巨大突破的十年，也是生物醫(yī)藥競爭演化的一個典型案例。

從最初的雙寡頭壟斷到中國本土力量的崛起，再到價格戰(zhàn)與全球化突圍，最終資本流向下一代創(chuàng)新。

這場競爭結(jié)局看起來是領(lǐng)軍企業(yè)默沙東的K藥從勝利走向勝利，贏家通吃。

實際上揭示出了生物醫(yī)藥發(fā)展中的兩大特點：領(lǐng)跑的不是時間是適應(yīng)癥領(lǐng)域；價格的關(guān)鍵不是競爭對手，是監(jiān)管。

歷史1:開創(chuàng)者奠定格局：

PD-1抑制劑的問世是腫瘤治療史上的里程碑，它們通過激活人體自身免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞，顯著改善了多種癌癥患者的生存預(yù)期。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2014年9月4日批準(zhǔn)了默沙東（Merck）的帕博利珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda），用于治療晚期黑色素瘤，成為PD-1藥物化的起點。

僅僅三個多月后，2014年12月22日，百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（Nivolumab, Opdivo）也獲得了相同適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

這種近乎同步的上市迅速在全球市場形成了強(qiáng)大的雙寡頭壟斷格局，這兩家公司憑借研發(fā)和執(zhí)行能力，展開了適應(yīng)癥擴(kuò)張競賽。

在最初幾年，Keytruda迅速將版圖擴(kuò)展至非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療（2016年10月）、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（2017年3月）、尿路上皮癌（2017年5月）、以及具有特定遺傳特征（MSI-H/dMMR）的實體瘤（2017年5月）。

Opdivo同樣快速跟進(jìn)，獲批用于肺癌（2015年3月）、腎細(xì)胞癌（RCC）（2015年11月）、頭頸癌（2016年11月）、肝細(xì)胞癌（HCC）（2017年9月）等多個領(lǐng)域。

這種通過快速、廣泛的適應(yīng)癥拓展建立起來的臨床數(shù)據(jù)和市場準(zhǔn)入壁壘，遠(yuǎn)比最初幾個月的上市時間差更為重要。

部分PD-1藥物獲批時間

本土挑戰(zhàn)者崛起：

隨著跨國公司產(chǎn)品進(jìn)入中國市場，本土創(chuàng)新力量迅速響應(yīng)。

2018年12月，君實生物的特瑞普利單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗相繼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，開啟了國產(chǎn)PD-1的浪潮。

隨后，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗和百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也加入戰(zhàn)局，形成了"國產(chǎn)PD-1四小龍"的格局，緊接著更多生物藥醫(yī)藥企業(yè)在資本支持下加入PD-1的競賽中。

面對當(dāng)時的市場空白，PD-1/PD-L1領(lǐng)域吸引了巨量資本投入，全球范圍內(nèi)開展了數(shù)千項臨床試驗。

到這要先解釋一下，生物藥為什么好像沒有什么壁壘，誰都能做？因為生物藥專利既不能鎖住你發(fā)現(xiàn)的藥物分子，也鎖不住靶點機(jī)制。

人體內(nèi)的靶點機(jī)制在目前主流監(jiān)管中都被當(dāng)作天然存在的屬性，它不能被公司發(fā)現(xiàn)后作為專利構(gòu)建壁壘。

生物藥本身都是抗體序列長度 1–2 萬核苷酸的大分子藥物，差 1–2 位就屬“不同分子”，很容易做出功能相似，但定義不同的藥物。

因此你發(fā)現(xiàn)了一個靶點A很好用，制作了藥物A+來治療對應(yīng)疾病，另一家公司就可以開發(fā)一個和你不一樣的A++，同樣針對靶點A來治療。

結(jié)局為何還是贏家通吃？

然而，當(dāng)大家以為PD-1新藥大量涌現(xiàn)會挑戰(zhàn)領(lǐng)先者優(yōu)勢時，結(jié)果和大家預(yù)期中完全不同。

到2021年，Keytruda和Opdivo在全球市場依舊主導(dǎo)，占據(jù)大約80%的銷售額，到2024年Keytruda依舊站在藥王的位置。

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一方面是全球化之路充滿挑戰(zhàn)。中國藥企必須滿足FDA、EMA等國際頂級監(jiān)管機(jī)構(gòu)的嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)，這通常意味著需要開展昂貴且復(fù)雜的全球多中心臨床試驗（MRCTs）。

僅僅依賴中國臨床數(shù)據(jù)，尤其是在已有成熟療法的大適應(yīng)癥（如NSCLC）上，很難獲得歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，信迪利單抗在美國的上市申請被拒（收到完整回復(fù)函CRL）便是一個例證。

此外，生產(chǎn)質(zhì)量控制和現(xiàn)場核查也是關(guān)鍵的準(zhǔn)入障礙，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗就因生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題多次在美國收到CRL。

另一方面，在中國市場出現(xiàn)另一種競爭態(tài)勢，由于集采的出現(xiàn)，國產(chǎn)PD-1藥物紛紛走向以價換量路徑，開啟了意想不到的價格戰(zhàn)。

信迪利單抗在2019年首次進(jìn)入集采清單時降價幅度高達(dá)64%。隨后的幾輪談判中，特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等也經(jīng)歷了顯著的價格下調(diào)，平均降幅通常在60%左右。

深度拆解：PD-1競爭留下的兩條規(guī)律

規(guī)律1:領(lǐng)跑比的不是時間，是適應(yīng)癥。

傳統(tǒng)的"先發(fā)優(yōu)勢"（First-mover advantage）理論認(rèn)為，率先進(jìn)入市場的產(chǎn)品能夠建立品牌認(rèn)知，在醫(yī)療領(lǐng)域還能影響臨床實踐指南、培養(yǎng)醫(yī)生處方習(xí)慣，并可能從生產(chǎn)經(jīng)驗曲線中獲益。

這種優(yōu)勢在大型藥企主導(dǎo)的傳統(tǒng)藥物市場中尤為明顯。

然而，在PD-1的競爭中，Keytruda和Opdivo的上市時間僅相隔數(shù)月，最終前者成為藥王，后者雖然營收有保障卻難以對抗。

真正的"時間差"優(yōu)勢并非體現(xiàn)在起跑線上，而是體現(xiàn)在上市后無與倫比的適應(yīng)癥擴(kuò)張速度和廣度上。

FDA 在 2024 年6 月宣告 Keytruda 獲批第 40 個適應(yīng)癥，是第一款“破 40” 的免疫檢查點抑制劑；根據(jù)我們的簡單統(tǒng)計，Keytruda的適應(yīng)癥覆蓋了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等18種類別，其中特別包含了全癌種的“高突變”型腫瘤。

這背后是由持續(xù)的臨床和注冊成功累積起來的"數(shù)據(jù)和監(jiān)管護(hù)城河"，在商業(yè)化階段它的威力遠(yuǎn)超藥物分子本身的微小差異。

隨著Keytruda積累足夠的適應(yīng)癥，對于后來的"me-too"藥物，它們面臨的是已經(jīng)被Keytruda定義好的治療標(biāo)準(zhǔn)，這才是更難攻破的壁壘。

規(guī)律2:監(jiān)管永遠(yuǎn)是最大的變量

醫(yī)藥領(lǐng)域不止是門生意，也是牽涉大多數(shù)人的重要行業(yè)，在這里監(jiān)管的力量永遠(yuǎn)不能忽視。

國內(nèi)集采對PD-1藥物的影響已經(jīng)是一個非明確的案例，相信不用多說。

如今GLP-1被美國《通脹削減法案》納入降價談判的范疇，雖然落地要等到2028年，但它的影響絕對不可小覷。

GLP-1的兩位巨頭能否領(lǐng)跑？

GLP-1市場正經(jīng)歷爆炸式增長，主要由諾和諾德和禮來兩大巨頭主導(dǎo)。

僅2024年兩家的代表GLP-1藥司美格魯肽和替爾泊肽銷售合計達(dá)到了289億美元，只比K藥的290億美元少一點，考慮到這兩款藥的增速一個是25%，另一個是123%，超過K藥似乎已經(jīng)是板上釘釘。

同時，有了PD-1的前車之鑒，GLP-1藥物的適應(yīng)癥也正在快速擴(kuò)展，心血管風(fēng)險降低、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等領(lǐng)域都開始臨床試驗中。

GLP-1的故事才剛剛開始。在增長和泡沫并存的階段，理解產(chǎn)業(yè)格局，比押注某一款藥物更重要。

歡迎在評論區(qū)分享你的判斷：你認(rèn)為GLP-1是否會走上PD-1的老路？誰又會成為真正的長期贏家？

如果你想了解王煜全在直播中對GLP-1全貌的解讀，也歡迎點擊下方二維碼，獲取完整直播文字稿和PPT報告。

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