*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

早期聯(lián)合大勢(shì)所趨，創(chuàng)新制劑協(xié)同控糖，為T2DM患者提供更優(yōu)治療選擇！

近年來(lái)，“早期聯(lián)合”治療理念在國(guó)內(nèi)外指南中日益凸顯，是實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的重要手段[1,2]。臨床證據(jù)[3,4]顯示，這種治療模式較傳統(tǒng)的序貫療法能更有效地實(shí)現(xiàn)血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，并為T2DM患者帶來(lái)多重獲益。隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步，創(chuàng)新聯(lián)合制劑也在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，為T2DM患者提供了全新的治療選擇。

早期聯(lián)合治療：從理念到獲益

根據(jù)2007~2017年全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)糖尿病患病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)，由9.4%增長(zhǎng)至11.7%[5]，已成為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。長(zhǎng)期血糖控制不佳會(huì)增加微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[6]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。為改善血糖控制效果、延緩疾病進(jìn)展，糖尿病治療理念從傳統(tǒng)的階梯治療轉(zhuǎn)向更積極的早期聯(lián)合策略，即在糖尿病初期采用作用機(jī)制互補(bǔ)的降糖藥物組合，以實(shí)現(xiàn)早期且持久的血糖達(dá)標(biāo)，并關(guān)注T2DM患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重變化等安全性因素[7,8]。為探索早期聯(lián)合治療策略對(duì)T2DM患者的臨床獲益，業(yè)界已進(jìn)行多項(xiàng)循證研究。

• VERIFY研究表明[9]，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀的口服降糖藥（OAD）早期聯(lián)合治療較單藥降低初始治療失敗風(fēng)險(xiǎn)49%、二次治療失敗風(fēng)險(xiǎn)26%，并延長(zhǎng)血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。

• GRADE研究發(fā)現(xiàn)[10]，二甲雙胍聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素（如甘精胰島素）或胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）早期聯(lián)合治療，可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%的累積發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)持久控制血糖。

• 一項(xiàng)美國(guó)回顧性研究顯示[11]，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA早期聯(lián)合（同時(shí)或3個(gè)月內(nèi)）， 12個(gè)月內(nèi)HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率更高，較延遲聯(lián)合降糖更優(yōu)且降幅更大，證實(shí)早期聯(lián)合治療在T2DM管理中的重要價(jià)值。

三項(xiàng)研究均驗(yàn)證了早期聯(lián)合治療較單藥或序貫治療能有效提升血糖控制效果、降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，是T2DM管理的重要策略，為優(yōu)化治療方案提供了有力依據(jù)。

聯(lián)合制劑研發(fā)突破：助力糖尿病早期聯(lián)合治療

早期聯(lián)合治療理念的獲益已得到驗(yàn)證，那么臨床如何將理念轉(zhuǎn)化為實(shí)踐？聯(lián)合制劑的創(chuàng)新研發(fā)，為實(shí)施早期聯(lián)合治療理念提供新武器。近年來(lái)，隨著新型降糖藥物研發(fā)取得突破性進(jìn)展，OAD的固定劑量復(fù)方制劑（FDC）和注射制劑的固定比例復(fù)方制劑（FRC）問(wèn)世。研究顯示，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合，能夠針對(duì)T2DM復(fù)雜的病理生理環(huán)節(jié)發(fā)揮多重調(diào)節(jié)作用，覆蓋T2DM病理機(jī)制“惡兆八重奏”中的“七重”，從而同時(shí)改善患者的空腹血糖（FPG）水平和餐后血糖（PPG）波動(dòng)[12]。

作為注射制劑，基礎(chǔ)胰島素+GLP-1RA的FRC的研發(fā)更為困難，需考慮所聯(lián)合組分之間的兼容性與穩(wěn)定性[13,14]。德谷胰島素利拉魯肽注射液在研發(fā)過(guò)程中探索出合適的pH值（約為8.2），并增加了鋅離子濃度，以保持德谷胰島素與利拉魯肽各自在制劑中的穩(wěn)定[15-18]。當(dāng)注射德谷胰島素利拉魯肽時(shí)，德谷胰島素和利拉魯肽組分保持穩(wěn)定，維持各自藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）/ 藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征，與單獨(dú)注射時(shí)相當(dāng)，發(fā)揮相應(yīng)降糖作用。相較于德谷胰島素和利拉魯肽單藥，德谷胰島素利拉魯肽可有效控制血糖，并減少體重增加和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]（圖3）。

圖3 德谷胰島素利拉魯肽濃度（上）和HbA1c自基線的變化（下）

為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，2024版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南進(jìn)行了重要更新，其中首次將德谷胰島素利拉魯肽列入治療路徑，作為單藥治療未達(dá)標(biāo)的選擇之一[1]（圖4）。

圖4 2024版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南治療路徑

從證據(jù)到臨床：基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA的循證與應(yīng)用

德谷胰島素利拉魯肽在降糖效果、安全性及代謝獲益方面表現(xiàn)突出，擁有堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，其療效和安全性已在多項(xiàng)大型臨床研究中得到驗(yàn)證。例如，一項(xiàng)Meta分析[12]為對(duì)比德谷胰島素利拉魯肽與安慰劑、GLP-1RA或基礎(chǔ)胰島素的治療效果，整合了11項(xiàng)針對(duì)T2DM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究數(shù)據(jù)（圖5）。

圖5 11項(xiàng)RCT研究結(jié)果

結(jié)果顯示，德谷胰島素利拉魯肽在降糖效果、安全性和代謝綜合獲益方面顯著優(yōu)于對(duì)照組（包括安慰劑、GLP-1RA或基礎(chǔ)胰島素）。Meta分析顯示，其可顯著降低HbA1c（95% CI:-0.49~-0.20，P=0.000）、FPG（95% CI:-0.12~-0.02，P=0.011）和體重（95% CI:-0.54~-0.26，P=0.000），總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)和夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別降低29%和51%。研究結(jié)果表明，德谷胰島素利拉魯肽可有效控制血糖，并減少體重增加和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證了其在血糖控制和治療安全性方面的臨床價(jià)值。

目前，德谷胰島素利拉魯肽已在我國(guó)獲批上市[20,21]。德谷胰島素利拉魯肽在臨床應(yīng)用中具有便捷優(yōu)勢(shì)：其給藥時(shí)間靈活（可在一天中任意時(shí)間注射），起始劑量標(biāo)準(zhǔn)化（聯(lián)合口服降糖藥為10劑量單位，轉(zhuǎn)換治療為16劑量單位），且單支筆即可覆蓋全劑量范圍（1~50劑量單位），無(wú)需“換筆”（圖6）。

圖6 德谷胰島素利拉魯肽的臨床應(yīng)用方案

小結(jié)

糖尿病治療理念已轉(zhuǎn)向早期聯(lián)合策略，通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)更全面的血糖管理。以基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA為代表的聯(lián)合制劑展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)：強(qiáng)效降糖的同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并帶來(lái)體重獲益。聯(lián)合治療模式通過(guò)簡(jiǎn)化給藥方案提高了患者用藥依從性，同時(shí)滿足不同病程階段患者的個(gè)體化治療需求。聯(lián)合制劑的研發(fā)與應(yīng)用不僅提升了臨床便捷性，更推動(dòng)了糖尿病治療范式從“階梯式”向“個(gè)體化早期聯(lián)合”的轉(zhuǎn)變，為T2DM患者提供了更安全、更有效且更具針對(duì)性的治療選擇，有助于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期血糖達(dá)標(biāo)和改善臨床結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) . 中國(guó)糖尿病防治指南（2024 版）[J]. 中華糖尿病雜志, 2025, 17(1):16-139.

[2]American Diabetes Association. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.

[3]WEXLER DJ, KRAUSE-STEINRAUF H, CRANDALL JP, ET AL. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE)[J]. Diabetes Care. 2019;42(11):2098-2107.

[4]MATTHEWS DR, PALDáNIUS PM, PROOT P, ET AL. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial[J]. Lancet. 2019;394(10208):1519-1529.

[5]JIN C, LAI Y, LI Y, et al. Changes in the prevalence of diabetes and control of risk factors for diabetes among Chinese adults from 2007 to 2017: An analysis of repeated national cross-sectional surveys[J].Journal of Diabetes. 2023 Nov 5.

[6]PHILIS-TSIMIKAS A, ASTAMIROVA K, GUPTA Y, et al. Similar glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia in a 38?week trial comparing the IDegAsp co?formulation with insulin glargine U100 and insulin aspart in basal insulin?treated subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2019, 147: 157?165.

[7]KIM JY, KIM NH. Initial Combination Therapy in Type 2 Diabetes[J]. Endocrinol Me tab (Seoul). 2024;39(1):23-32.

[8]MATTHEWS D, DEL PRATO S, MOHAN V, et al. Insights from VERIFY: Early Combination Therapy Provides Better Glycaemic Durability Than a Stepwise Approach in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Ther. 2020;11(11):2465-2476.

[9]MATTHEWS DR, PALDáNIUS PM, PROOT P, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial[J]. Lancet. 2019;394(10208):1519-1529.

[10]WEXLER DJ, KRAUSE-STEINRAUF H, CRANDALL JP, et al. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE)[J]. Diabetes Care. 2019;42(11):2098-2107.

[11]PENG XV, AYYAGARI R, LUBWAMA R, et al. Impact of Simultaneous Versus Sequential Initiation of Basal Insulin and Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on HbA1c in Type 2 Diabetes: A Retrospective Observational Study. Diabetes Ther. 2020;11(4):995-1005.

[12]WANG R, LUO S, XIAO Z, et al. Efficacy and safety of fixed-ratio combination insulin degludec/liraglutide in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Diabetes Metab Res Rev. 2024;40(3):e3752.

[13]KALRA S, GUPTA Y. Injectable Coformulations in Diabetology [published correction appears in Diabetes Ther[J]. Diabetes Ther. 2015;6(2):101-111.

[14]KRIEG D, SVILENOV H, GITTER JH, et al. Overcoming challenges in co-formulation of proteins with contradicting stability profiles - EPO plus G-CSF[J]. Eur J Pharm Sci. 2020;141:105073.

[15]德谷胰島素注射液FDA說(shuō)明書 (2022).

[16]利拉魯肽注射液FDA說(shuō)明書 (2024).

[17]德谷胰島素注射液FDA說(shuō)明書 (2024).

[18]ANNE PLUM, DORTE BJERRE STEENSGAARD, JENS KAALBY THOMSEN, et al. Pharmaceutical compositions comprising GLP-1 peptides or extendin-4 and a basal insulin peptide:US12741923[P]. 2015-01-20.

[19]KAPITZA C, BODE B, INGWERSEN SH, et al. Preserved pharmacokinetic exposure and distinct glycemic effects of insulin degludec and liraglutide in IDegLira, a fixed-ratio combination therapy[J]. J Clin Pharmacol. 2015;55(12):1369-1377.

[20]RISOVIC I, DUMANOVIC MS, BOJIC M, et al. Direct comparison two fixed-ratio combination glucagon-like peptide receptor agonist and basal insulin on glycemic and non glycemic parameters in type 2 diabetes[J]. BMC Endocr Disord. 2023;23(1):28. Published 2023 Feb 1.

[21]《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)建議》編寫組. 德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)建議[J]. 中華糖尿病雜志,2023,15(3):209-215.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”