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糖尿病（DM）是一種慢性代謝性疾病，通常與大血管和微血管并發癥相關，最終可能引起心血管不良事件的發生，甚至增加死亡風險。2024版《中國糖尿病防治指南》中明確指出：對于合并其他心血管危險因素的2型糖尿病（T2DM）患者，建議采取降糖、降壓、調脂等綜合管理措施，以預防心血管疾病（CVD）和糖尿病微血管病變的發生（A）[1]。

近年來，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）類藥物因具有顯著的降糖及心血管保護作用而備受關注。近來的研究顯示GLP-1RAs能夠通過改善內皮細胞功能和減少動脈粥樣硬化而保護血管[2]。血管內皮祖細胞（EPCs）功能障礙是糖尿病血管并發癥的重要發病機制之一[3,4]。研究表明GLP-1RAs與較高的EPCs循環水平相關，并可通過調節炎癥、減少氧化應激和減輕線粒體功能障礙來改善糖尿病的內皮祖細胞功能障礙[5-7]。

聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱洛塞那肽）是首個國內自主研發的GLP-1RA周制劑，近年來的一些臨床研究表明，其在降糖的同時還能給糖尿病患者帶來降脂、降壓、減重、心血管保護及腎臟保護等多重獲益，一些機制研究為其心血管獲益提供了理論依據。本文將對洛塞那肽的血管保護相關研究證據進行回顧和總結。

洛塞那肽對血管內皮細胞的保護作用

研究表明，線粒體功能障礙與EPCs功能失調密切相關。在糖尿病中，高糖可導致EPCs線粒體通透性的破壞，導致能量平衡和EPCs命運的改變[8]。氧化應激是糖尿病血管并發癥的發病機制之一，主要表現為微血管中活性氧（ROS）等自由基的過度積累和抗氧化劑的減少，從而導致線粒體氧化損傷和EPCs功能失調[9]。

SIRT3是線粒體中主要的去乙酰化酶，作為一種NAD+依賴性去乙酰酶，參與心臟氧化應激、缺血再灌注損傷、線粒體代謝穩態和細胞死亡的生理和病理過程。既往有研究顯示，Exendin-4可通過上調SIRT1和SIRT3并激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來保護心肌缺血再灌注損傷[10]。

一項體外實驗首次證明了洛塞那肽在線粒體功能障礙和EPCs凋亡中的調節作用。研究結果表明洛塞那肽可通過ROS介導的線粒體途徑，主要是SIRT3/Foxo3信號通路，保護EPCs免受高糖誘導的凋亡（圖1）[11]。從而為糖尿病相關血管并發癥的治療提供新的治療靶點。

圖1 洛塞那肽以劑量依賴方式減弱高糖（HG）誘導的EPC凋亡

（A：流式細胞術檢測不同處理下EPCs的凋亡率。B：A的定量結果。C：western blot檢測不同處理下EPCs中cleaved-caspase3、Bax和Bcl-2的表達水平。D：C的量化結果。數據以mean±SD（n=3）表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）

北京協和醫院的一項體內外實驗結果，也證實了洛塞那肽對EPCs功能的保護作用。該研究系統評估了洛塞那肽對糖尿病傷口愈合的影響及其潛在機制，首次揭示了洛塞那肽可通過以下雙重機制加速糖尿病傷口愈合，從而為糖尿病血管并發癥的治療提供了新策略[12]：

1）調節系統性炎癥：血清蛋白質組學顯示，洛塞那肽治療后促炎因子（如CCL2、CCL20）呈下調趨勢，抗炎因子IL-5顯著上調。提示洛塞那肽可能通過抑制慢性炎癥，改善血管修復微環境，從而促進傷口愈合。

2）恢復EPCs功能：體外實驗表明，高糖/高脂環境顯著抑制人EPCs的管形成和遷移能力，而洛塞那肽可部分恢復這些功能（圖2）。洛塞那肽對于EPCs功能的保護機制，一方面是能夠降低線粒體活性氧（ROS）生成并改善線粒體呼吸功能；另一方面是通過增強線粒體自噬而清除受損線粒體，從而維持細胞穩態。

圖2 洛塞那肽緩解高糖/高脂（HG/FA）環境誘導的EPC功能損害

（A：EPCs管形成分析，B：Transwell遷移實驗評估EPC運動，C：管形成定量分析，D：Transwell遷移定量分析。注：*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001）

一項臨床研究也證實了洛塞那肽對糖尿病患者的內皮細胞具有保護作用。該研究中，新診斷或血糖控制不佳的中老年T2DM患者每周使用洛塞那肽連續4周或8周后，有益于內皮功能和心血管健康的指標前列環素PGI2和組織型纖溶酶原激活劑呈增加趨勢，而有害的指標纖維蛋白原激活物抑制劑-1（PAI-1）、內皮素-1和組織因子呈下降趨勢。而且這些改善可能與其改變腸道菌群數量有關[13]。

洛塞那肽微血管獲益的臨床證據

兩項針對糖尿病腎病（DKD）患者的臨床研究證實了洛塞那肽具有除降糖以外的腎臟保護作用，主要表現為降低蛋白尿和腎臟功能指標改善，提示其能夠給DKD患者帶來微血管獲益。

其中一項單中心、隨機、開放標簽臨床試驗，共招募106例輕中度DKD和血糖控制欠佳的患者，比較洛塞那肽和SGLT2抑制劑（達格列凈）的療效和安全性。治療24周后，洛塞那肽組的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）自基線平均下降29.3%，達格列凈組下降31.8%，組間差異無統計學意義（p=0.336），提示兩組在降低尿蛋白方面的療效相當。此外，洛塞那肽組的甘油三酯（TG）水平下降更為顯著（p=0.023)，兩組在降糖療效和其他血脂指標上無統計學顯著差異[14]。

另一項真實世界研究顯示，洛塞那肽等GLP-1RAs治療6個月后使DKD患者的UACR降低了40.3%，24小時尿蛋白和估算的腎小球濾過率（eGFR）也顯著改善（均p<0.001）。此外，患者的血糖、血壓、體重和血脂指標等均有顯著改善（均p<0.001）[15]。

洛塞那肽大血管獲益的臨床證據

Med Comm（2025）發表的一項大型多中心雙向隊列研究（FLYING研究），強有力的支持了洛塞那肽能夠給糖尿病患者帶來顯著的心血管獲益。該研究對超過1萬兩千例具有心血管疾病或心血管危險因素的T2DM患者進行了回顧性篩查，比較了接受洛塞那肽（治療組）和接受非腸促胰島素類降糖藥治療（對照組）的患者，在長期隨訪4年后的心血管不良事件發生率。結果發現，洛塞那肽組患者相比對照組的主要心血管不良事件風險下降32%（圖3），且首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的發生率均明顯更低，風險分別下降34%、37%和44%[16]。提示洛塞那肽可以帶來“大血管”的臨床獲益。

圖3 治療組和對照組的累積3P-MACE發生率

研究顯示洛塞那肽有助改善TIR

近年來，TIR受到廣泛關注。TIR是指24h內葡萄糖在目標范圍內（通常為3.9~10.0mmol/L）的時間（用min表示）或其所占的百分比，可由CGM數據或SMBG數據（至少每日7次血糖監測）計算。TIR與糖尿病微血管并發癥及心血管疾病風險顯著相關，而嚴格的TIR有助降低這些風險[1]。

一項隨機、開放標簽、平行組臨床試驗，評估了T2DM患者連續血糖監測（CGM）中洛塞那肽的血糖控制情況。最終納入78例患者，隨機1:1接受洛塞那肽或甘精胰島素治療，治療結束時（第22~24周）發現，與甘精胰島素組相比，接受洛塞那肽治療的患者處于TIR的比例更高（P<0.001）[17]。另一項多中心、回顧性、真實世界研究顯示，治療3~6個月后，與口服降糖藥組相比，GLP-1RA組（包括洛塞那肽、司美格魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽）顯著改善患者的TIR值（76.0%vs65.7%，P<0.001），高于指南推薦的TIR控制目標（＞70%）。亞組分析顯示，與日制劑利拉魯肽相比，洛塞那肽等GLP-1RA周制劑顯著改善TIR（P<0.05）[18]。提示洛塞那肽在改善TIR方面更具優勢。

結語

洛塞那肽作為首個國內原研的GLP-1RA周制劑，不僅具有顯著的降糖作用，還通過多重機制和臨床證據展現了對糖尿病大血管及微血管并發癥的獨特保護價值。洛塞那肽可通過改善線粒體功能障礙、抑制炎癥及氧化應激，從機制層面保護血管內皮功能；臨床證據進一步支持其在大血管事件預防和微血管病變（如DKD）管理中的雙重獲益，TIR優勢有助減少血糖波動，進一步降低血管并發癥風險，從而為糖尿病綜合管理提供了更優選擇。未來還需要進一步評估洛塞那肽對其他微血管并發癥（例如視網膜病變等）及遠期心血管結局的影響。

專家簡介

于淼

醫學博士&理學博士

• 北京協和醫院內分泌科主任醫師、教授、博導

• 北京協和醫院藥物臨床試驗倫理委員會委員
  

• 主要研究方向

  （1）糖尿病及其并發癥的分子病理機制

  （2）單基因糖脂代謝異常疾病的分子遺傳學及個體化診療
  

• 主要社會兼職

  中華醫學會糖尿病學分會委員、代謝性大血管疾病學組副組長

  中國生物物理學會臨床罕見代謝病分會副會長

  中國研究型醫院學會糖尿病專業委員會常委

  中國初級衛生保健基金會內分泌專委會副主委

  中國醫療保健國際交流促進會減重與代謝外科分會副主委

  中國醫療保健國際交流促進會老年健康分會委員

  國家藥品監督管理局藥物審評專家

參考文獻：

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[16]MedComm (2020). 2025;6(2):e70094.

[17]Front Pharmacol. 2023;14:1171399.

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“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”