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GLP-1RA新動態(tài)：SOUL研究發(fā)布，首次證明口服司美格魯肽對T2DM合并ASCVD和/或CKD患者心血管事件風險獲益；GLP-1RA再添新證據(jù)，構建CKM綜合征防治 “防護網(wǎng)”！

撰文：魏淇

2025年ACC于3月29日-31日在芝加哥召開，口服司美格魯肽片大型CVOT研究正式發(fā)布，同時今年ACC主題“為所有患者重塑心血管診療”使得CKM成為此次會議熱點討論話題?；诖?，2025年4月22日“ACC A WEEK 中外心血管專家共話心血管代謝領域熱點話題”線上會議特邀了SOUL研究全球PI之一——德國亞琛大學附屬醫(yī)院Nikolaus Marx教授與《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》聯(lián)合主席意大利維加塔大學醫(yī)院Massimo Federici教授。兩位專家分別解讀口服司美格魯肽片的心血管結局研究——SOUL研究結果以及CKM綜合征優(yōu)化管理的相關學術話題。在學術分享后，兩位專家與會議主席上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王繼光教授就上述主題相關問題展開了熱烈的討論。

SOUL研究結果
首個口服GLP-1RA具備心血管獲益！

在王繼光教授的主持下，會議正式拉開序幕。首先，Nikolaus Marx教授結合2023年ESC指南，指出T2DM相關ASCVD患者根據(jù)指南推薦，使用GLP-1RA獲得心血管收益的必要性，并詳細解讀了關于口服司美格魯肽片的SOUL研究。SOUL[1]研究是全球首個口服GLP-1RA的大規(guī)模人群心血管結局研究（CVOT），完整結果在本次美國心臟病學會科學年會（ACC 2025）上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。

圖：Nikolaus Marx教授進行學術分享

與安慰劑相比，口服司美格魯肽片降低T2DM合并ASCVD和/或CKD患者MACE風險14%（HR=0.86，95% CI: 0.77-0.96，P=0.0055）。在各個亞組分析中，不同性別、年齡、BMI、HbA1c水平、eGFR 水平、不同地區(qū)以及基線時是否使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i），口服司美格魯肽片均顯示出降低MACE風險的效果。

圖：口服司美格魯肽片對比安慰劑，MACE風險降低14%

根據(jù)2025年發(fā)表于

Circulation

圖：基線SGLT2i用藥亞組分析，首次MACE發(fā)生時間

CKM綜合征管理迎新紀元

承接Nikolaus Marx教授對SOUL研究的解讀，Massimo Federici教授對CKM綜合管理展開講演。CKM綜合征是一種因代謝危險因素、CKD和心血管系統(tǒng)之間病理生理相互作用，導致多器官功能障礙和不良心血管結局的綜合健康問題[3]。

圖：Massimo Federici教授進行學術分享

Massimo Federici教授詳細闡述了其分期、病理生理、患病率，介紹了臨床治療方法和管理策略，并強調對于CKM綜合征需要早期、綜合性、系統(tǒng)性管理，多學科協(xié)作管理模式也尤為重要，建立專業(yè)的跨學科團隊和完善直接轉診機制，這兩種模式應在未來推廣。藥物治療則需根據(jù)患者的具體病情，包括高血脂、高血壓、超重、CKD和糖尿病等不同風險因素，以及CKM綜合征的不同階段進行選擇。

圖：以患者為中心的CKM綜合征管理重點

大咖對話，思想碰撞

在本次的專家會討論環(huán)節(jié)中，王繼光教授就GLP-1RA的臨床應用和CKM綜合征的優(yōu)化管理相關議題，與Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授展開了深入交流。

圖：王繼光教授、Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授進行熱烈討論

GLP-1RA藥物的作用及其應用前景

王繼光教授：

在SOUL研究中，為何使用SGLT2i的患者比例相對較低？GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)合使用是否能為2型糖尿病伴心血管風險患者帶來最大的臨床獲益？

Nikolaus Marx教授

在SOUL研究啟動時（大約五六年前），針對SGLT2i的強有力證據(jù)鏈尚未完全建立。因此，在基線時僅有26.9%的研究參與者正在接受SGLT2i治療；而到研究結束時，這一比例上升到了48.9%。

關于GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)合使用的潛在獲益，現(xiàn)有研究表明兩者聯(lián)用能夠通過不同的作用機制互補，從而為2型糖尿病患者提供更廣泛的保護。具體而言，GLP-1RA主要通過調節(jié)胰島素分泌和減少食欲來改善血糖控制，并具有心血管保護作用；而SGLT2i則通過促進尿糖排泄降低血糖水平，同時顯示出對腎臟和心臟功能的保護效果。因此，這兩種藥物的聯(lián)合使用理論上可以為患者帶來更大的臨床獲益。

王繼光教授

當前醫(yī)學界已經(jīng)積累了強有力的證據(jù)表明GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)用的更大的臨床獲益。然而，在實際臨床執(zhí)行過程中，這種新型組合療法的普及可能并不如預期般順利。正如Nikolaus Marx教授所強調的，除了依賴于科學證據(jù)外，還需要加強醫(yī)生和患者之間的溝通和教育，確保每位患者都能根據(jù)自身具體情況獲得最適宜的治療方案。

王繼光教授：

在SOUL和SUSTAIN6這兩個關于司美格魯肽的臨床試驗中，主要終點驅動因子和藥物劑型存在差異。SOUL研究中使用的是口服司美格魯肽片，主要結局由心肌梗死驅動，而SUSTAIN采用的是皮下注射司美格魯肽，主要結局由非致死性卒中驅動。如何解釋這兩個試驗結果的差異？未來在臨床實踐中，應如何選擇使用口服或注射劑型的司美格魯肽？

Nikolaus Marx教授

SOUL和SUSTAIN6這兩項臨床試驗中的差異部分，可能歸因于試驗設計的不同，包括納入患者的基線特征和所處的地理區(qū)域等因素。因此，無法直接比較這兩個試驗的結果。兩種劑型的司美格魯肽均顯示出明確的心血管獲益。目前，在臨床實踐中并沒有明顯的傾向性，選擇哪種劑型應根據(jù)患者的個人偏好和具體情況來決定。例如，一些患者可能更傾向于每周一次的注射治療，而另一些患者則可能更愿意接受每日一次的口服藥物。

Massimo Federici教授

我完全同意Nikolaus Marx教授的觀點，這兩個試驗無法直接進行對比，因為它們從一開始就針對不同的患者群體。重要的是，無論口服還是注射劑型，司美格魯肽都能有效降低CVD的風險。至于究竟是由哪一種特定因素驅動這一結果，并不是最關鍵的問題。借鑒血脂管理領域的經(jīng)驗，我們已經(jīng)認識到達標治療與獲益治療之間的區(qū)別。未來的挑戰(zhàn)在于如何優(yōu)化減重策略以最大化心臟代謝風險的降低效果。特別是對于超重的T2DM患者，我們需要進一步研究確定具體的減重目標，以實現(xiàn)最佳的臨床獲益。因為某些患者可能需要顯著減重才能受益，而另一些患者則只需減重5%左右即可獲得明顯改善，對于這類患者，口服司美格魯肽可能是更方便合適的選擇。

王繼光教授：

眾多GLP-1RA不斷涌現(xiàn)，如何看待這些藥物？是這一類的藥物都能讓患者獲益，還是某些特定的GLP-1RA才會有更好的獲益？

Nikolaus Marx教授

目前，PIONEER系列研究、SUSTAIN系列研究等大型臨床試驗證實了GLP-1RA降糖、減重、降低心血管風險等作用，但是某些GLP-1RA可能因半衰期短等問題，沒有表現(xiàn)出太好的效果。因此，當我和Massimo Federici教授主持制定ESC指南時，我們在指南中特意添加了腳注，強調要選擇經(jīng)過臨床試驗證明了CV獲益的GLP-1RA或SGLT2i。

Massimo Federici教授

目前臨床上還有針對GIP和GLP-1受體的聯(lián)合激動劑，這種雙激動劑可能相較于單一激動劑提供更好的療效。然而，治療方案的選擇應當基于對患者個體情況的全面評估，而不是看到效果更好就盲目地選擇。GLP-1RA與SGLT2i可視為基礎治療方案的一部分，是否進一步采用雙激動劑甚至三激動劑進行強化治療，應根據(jù)患者的具體病情及反應來做決策。

CKM綜合征的管理策略探討

王繼光教授：

CKM綜合征的分期在臨床上有怎樣的相關性？GLP-1RA和SGLT2i的聯(lián)合使用與該分期能否關聯(lián)起來？從哪個分期開始聯(lián)合使用能加強治療？

Massimo Federici教授

這是一個非常重要的問題。首先，藥物的選擇和使用必須基于臨床指南和最新的研究證據(jù)。盡管目前還沒有關于GLP-1RA和SGLT2i聯(lián)用的CVOT研究，但對于某些特定風險的CKM綜合征患者，美國心臟協(xié)會（AHA）已做出聯(lián)用GLP-1RA和SGLT2i的建議，旨在降低主要不良心血管事件和心血管死亡的風險。如Nikolaus Marx教授之前所言，這兩種藥物的聯(lián)合使用可以產(chǎn)生互補效應，從而為CKM綜合征患者提供更全面的保護。

關于何時開始聯(lián)合治療的問題，盡管目前還沒有明確的指南建議具體的分期起點，但根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)表明，CKM綜合征達到一定階段，如出現(xiàn)明顯的腎功能下降或心血管事件風險增加時，盡早聯(lián)合使用GLP-1RA和SGLT2i可能會帶來更大的臨床獲益。未來，我們期待有更進一步的臨床研究能為我們提供更直接的證據(jù)。另外，在當前的聯(lián)合治療中，具有多種合并癥的患者一天會攝入大量藥片，此時長效注射的藥物就提供了一種很好地方式幫助患者減負。

王繼光教授

Massimo Federici教授的觀點非常具有前瞻性，強調了個性化醫(yī)療的重要性，并指出未來我們需要繼續(xù)努力，通過更多的臨床研究來優(yōu)化CKM綜合征的治療策略。

王繼光教授：

CKM綜合征在臨床上的意義是什么？在歐洲，特別是在德國和意大利，目前是否存在針對CKM綜合征的多學科及多系統(tǒng)管理實踐？

Massimo Federici教授

CKM綜合征提供了一個全新的方法和視角，因此我們需要時間來驗證其有效性和可行性。當前，雖然我們已經(jīng)取得了一些進展，但實現(xiàn)全面的多因素綜合管理仍需更多的教育和支持，這不是僅通過網(wǎng)絡會議就能達成的目標。為了更好地進行CKM綜合征的管理，必須轉向多因素的綜合管理策略。隨著數(shù)字醫(yī)療技術的發(fā)展，醫(yī)患之間的聯(lián)系變得更加緊密，為跨學科團隊共同管理患者提供了新的可能性。未來，我們應該積極探索這種協(xié)作模式的應用，確保每位患者都能得到最優(yōu)化的治療方案。

Nikolaus Marx教授

在我所在的科室中，我們實施了心臟病與腎病聯(lián)合管理模式，這種跨學科合作使得我們可以更全面地評估和治療復雜病例，如心力衰竭伴有透析需求或冠狀動脈綜合征。每位患者都會接受全面的糖尿病篩查，包括空腹血糖、HbA1c和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）等。目前，臨床中已經(jīng)有針對代謝、心臟、腎臟進行共管共治的藥物可供CKM綜合征患者選擇，如GLP-1RA、SGLT2i、非奈利酮等。但目前的難點在于，?？漆t(yī)生如何參與跨學科建設，對患者實施綜合管理。因此，加強醫(yī)生和患者的教育，利用數(shù)字醫(yī)療工具促進跨學科合作，是改進CKM綜合征管理的關鍵方向。

王繼光教授：

隨著心血管疾病、肥胖等慢性疾病發(fā)病率不斷升高，盡管目前我們已經(jīng)擁有一些有效的藥物，但這些疾病的管理仍面臨重大挑戰(zhàn)。兩位專家如何看待心血管、腎臟和代謝領域未來十年的發(fā)展？

Nikolaus Marx教授

首先，預防和教育是應對這些健康挑戰(zhàn)的關鍵。我們需要從兒童和年輕人開始進行健康教育，培養(yǎng)他們良好的生活習慣。這是一個全球性的任務，需要所有醫(yī)生共同努力，推動這一理念的普及。此外，我們也要持續(xù)強調早篩早診的重要性。目前醫(yī)學界已經(jīng)認識到，傳統(tǒng)的治療方法已不足以應對當前復雜多變的健康問題，我們必須采用更加先進和個性化的醫(yī)療手段來管理這些患者。

Massimo Federici教授

預防和教育應“從娃娃抓起”，通過調整生活方式和積極鍛煉來增強體質，預防疾病的發(fā)生。與其在損傷發(fā)生后再采取行動，不如盡早干預以阻止疾病的進展。為此，我們需要建立更有效的早期篩查機制，確保能夠盡早發(fā)現(xiàn)高風險患者，并采取適當?shù)念A防措施。在未來研究創(chuàng)新方面，應聚焦于尋找更精準的生物標記物，而不是單純追求數(shù)量。

王繼光教授總結

非常感謝兩位專家的精彩分享。正如二位所強調的，預防和教育是應對心血管、腎臟和代謝疾病的關鍵策略。未來十年，隨著更多創(chuàng)新藥物和技術的應用，我們有理由相信這些領域的醫(yī)療水平將得到顯著提升。

特別值得一提的是，SOUL研究結果的公布為口服司美格魯肽片對T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的心血管獲益提供了關鍵證據(jù)。目前，GLP-1RA已經(jīng)在代謝相關心血管治療領域備受關注，而隨著新型口服制劑的出現(xiàn)，有望更好地提升患者的治療依從性和生活質量。另外，對于CKM綜合征的治療，需要根據(jù)不同的風險因素，在標準化治療的基礎上采用GLP-1RA、SGLT2i等新型藥物兼顧心腎保護也是未來臨床實踐的重點。

小結

在本次ACC會議中，Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授分別帶來了關于SOUL研究和CKM綜合征優(yōu)化管理的精彩演講。在討論環(huán)節(jié)，王繼光教授與兩位海外大咖教授展開了一場思想碰撞的學術盛宴。三位專家的深入交流不僅加深了我們對GLP-1RA藥物作用及其應用前景的理解，還為CKM綜合征的分期管理和多學科協(xié)作提供了新的思路。此次會議為我們展示了最新的研究成果和臨床實踐經(jīng)驗，為進一步優(yōu)化患者治療方案、提升治療依從性和生活質量提供了重要的參考依據(jù)。

參考文獻：

[1] McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, Ripa MS, Hovingh GK, Brown-Frandsen K, Bain SC, Cavender MA, Gislum M, David JP, Buse JB; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Mar 29.

[2] MARX N, DEANFIELD J E, MANN J F E, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial [J]. Circulation, 2025,

[3] Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, Neeland IJ, Tuttle KR, Khan SS, Coresh J, Mathew RO, Baker-Smith CM, Carnethon MR, Despres JP, Ho JE, Joseph JJ, Kernan WN, Khera A, Kosiborod MN, Lekavich CL, Lewis EF, Lo KB, Ozkan B, Palaniappan LP, Patel SS, Pencina MJ, Powell-Wiley TM, Sperling LS, Virani SS, Wright JT, Rajgopal Singh R, Elkind MSV; American Heart Association. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14;148(20):1606-1635.

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