撰文：菠蘿西瓜

先天性腹瀉和腸病（CODE）是一組罕見疾病，主要影響腸上皮細胞功能，導致嬰兒腹瀉和生長不良。CODE中的分子缺陷可分為六類：上皮運輸和極性、免疫細胞調節、營養和電解質轉運、腸內分泌細胞發育、營養代謝和其他。CODE與大量發病率和死亡率相關，患者通常需要終生接受液體和營養管理。現今發現的遺傳原因包括MYO5B（微絨毛包涵體病）、EPCAM（叢狀腸病）、NEUROG3（腸道無內分泌）、DGAT1（蛋白質丟失性腸病）和SLC9A3（先天性鈉腹瀉）的致病變異。目前的治療選擇有限，然而，對CODE的一些遺傳原因的了解已經產生了有針對性的治療，例如飲食治療和臨床前藥物治療的開發，例如來氟米特用于治療在TTC7A缺乏癥患者中觀察到的腸上皮缺陷。在此，本研究報告了一項多中心研究，旨在系統地分析CODE疾病的基礎基因。

近日，來自加拿大多倫多大學醫學科學研究所兒科和生物化學系的Aleixo M. Muise教授在The New England Journal of Medicine雜志上發表文章The Genetic Architecture of Congenital Diarrhea and Enteropathy。本研究在大量病例系列中，對CODE障礙的廣泛遺傳結構進行了描述，并鑒定出三個與CODE障礙相關的新基因。

本研究分析了從PediCODE站點獲得的新一代測序數據。在納入分析的129個家族中，98個家族中至少有一名家庭成員（先證者除外）進行了外顯子組測序，以協助進行基因診斷。共有14名先證者（1對兄弟姐妹）來自近親父母，親緣系數≥0.1提示其為近親。在129名先證者中的62名，在24個已知的與CODEs相關的單基因基因中的1個中發現了致病變異。在這62名先證者中，58名（94%）患有常染色體隱性遺傳病，4名（6%）患有X連鎖遺傳病。將近一半先證者的病例與涉及上皮運輸和極性的基因有關，包括EPCAM（12例）、MYO5B（8例）、TTC7A（4例）和SKIV2L（3例）。在該分析中檢測到的與CODEs相關的其他基因變異包括SLC9A3（5例）、DGAT1（5例）、XIAP（4例）和NEUROG3（3例）。而在來自3個無親緣關系的貝都因家族的4名患有腸道無內分泌癥的嬰兒（每個嬰兒的外顯子組測序計算出的親緣系數均小于0.1）中發現其攜帶NEUROG3基因（Q137R）的新變異。隨后研究團隊利用細胞和斑馬魚模型，還發現并功能性地鑒定了三個與CODE相關的新基因：GRWD1、MYO1A和MON1A。第一個候選基因GRWD1是在一對兄弟姐妹中發現的，他們在出生后幾年內出現彌漫性動脈發育不全和腹瀉，并接受了腸外營養治療。外顯子組序列分析揭示了罕見且有害的GRWD1變異：一個母系遺傳的19:48451128 A/G變異（p.H307R）和一個父系遺傳的19:48452786 G/T變異（p.V368F）。利用細胞和斑馬魚模型研究表明GRWD1缺陷會導致核糖體生物合成缺陷，從而可能引發全身性疾病。第二個候選基因MYO1A是在一名2月齡男嬰中發現的，該嬰兒突然出現腹瀉，腹瀉量最高達到每日每公斤體重150毫升，體重下降15%。在接受全腸外營養的情況下，腹瀉仍在持續。在MYO1A中發現了罕見的雙等位基因變異，包括父系遺傳的12:57037571 T/A變異（p.I678F）和母系遺傳的12:57044132 C/T變異（p.D240N）。研究表明該患者的MYO1A變異似乎導致了MYO1A從微絨毛錯誤定位。第三個候選基因MON1A是在一名女嬰中發現的，該女嬰出生后第3天出現腹瀉，并在1歲前發展為嚴重腹瀉、嘔吐和發育遲緩。對該近親家族進行外顯子組序列分析，發現一個純合的3:49911685 G/A MON1A變異體（p.R249C）。MON1同源物A（MON1A）是CCZ1的結合伴侶，它們共同構成鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）復合物，支持RAB7A在晚期內吞運輸中發揮作用。研究表明R249C MON1A變體似乎在內體分選和腸道中RAB7依賴性內體成熟中的作用存在缺陷，從而導致腹瀉。

由此，本研究在大量病例系列中，對CODE障礙的廣泛遺傳結構進行了描述，并鑒定出三個與CODE障礙相關的新基因。（本研究由美國國立衛生研究院等資助。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2405333

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArtMED原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權利，違者必究。