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撰文： 海軍軍醫大學 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

引言

日前，Stem Cell Res Ther 雜志發表的文獻表明，不同來源間充質干細胞及其衍生外泌體均可在慢性肺部疾病——慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的控制與治療中發揮重要作用，包括抑制炎癥、促進組織修復、重塑免疫平衡等，這一觀點在多項臨床前與臨床研究中得到證實。今天我們主要根據文獻綜述，全面認識關于間充質干細胞及其外泌體在臨床前和臨床COPD和哮喘模型中的重要應用。

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一種以持續性氣流受限為特征的肺部疾病，主要表現為肺氣腫和慢性支氣管炎。

文獻表明全球范圍內，COPD是第三大死亡原因，預計到2030年將導致更多患者失去生命[1]。

目前，我國慢阻肺病患者約1億人。以慢阻肺為首的慢性呼吸疾病，已經與心腦血管病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病等一起被世界衛生組織共同列為全球“四大慢病”。

長期暴露于香煙煙霧、空氣污染等有害物質會引發肺部慢性炎癥、氧化應激和細胞凋亡，最終導致肺功能不可逆的損傷。

哮喘是一種以氣道高反應性為特征的常見的慢性炎癥性呼吸道疾病，影響著數以百計的人。它以氣道的反復發作性炎癥、痙攣和狹窄為特征，導致患者出現喘息、咳嗽、胸悶和呼吸困難等癥狀。

哮喘的治療通常包括長期控制藥物和快速緩解藥物，旨在減輕氣道炎癥、控制癥狀并預防發作。

針對二者，傳統治療手段（如支氣管擴張劑、糖皮質激素等）雖能緩解癥狀，但無法逆轉肺組織損傷或修復已喪失的功能。此外，長期使用激素可能引發骨質疏松、代謝紊亂等副作用。因此，尋找能夠真正修復肺部結構、調節免疫反應的新型療法成為醫學界的迫切需求。

近年來，間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）及其分泌的細胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），憑借其強大的抗炎、免疫調節和組織再生能力，成為慢性肺部疾病治療領域的研究熱點。

越來越多的證據表明，間充質干細胞在治療許多肺部損傷中的潛在作用，這歸功于它們多種有益特性。

通常認為，MSCs的治療優勢主要與它們的旁分泌功能有關，如釋放細胞外囊泡（EVs）。EVs包括外泌體和微囊泡，是含有各種脂質、核酸和蛋白質的異質雙層膜結構。由于它們的免疫原性較低、腫瘤發生性較低以及管理更容易，EVs也已成為干細胞療法的有利替代品。

圖片引用自文獻2

日前，《干細胞研究與治療》雜志發表重要文獻，文章涵蓋關于不同來源的間充質干細胞（MSCs）及其衍生EVs在臨床前和臨床COPD和哮喘模型中的重要應用【2】。

不同來源MSCs治療慢性肺病的進展

（1）骨髓來源MSCs（BMMSCs）治療慢性肺病

骨髓是MSCs的經典來源。多項動物實驗表明，BMMSCs可通過靜脈或氣管內注射改善COPD模型小鼠的肺功能：

小鼠模型中BMMSCs的治療效果表

臨床案例：

一項針對嚴重肺氣腫患者的I期臨床試驗（NCT01306513）顯示，自體BMMSCs移植后，患者肺功能指標（FEV1）改善，且未出現嚴重不良反應[6]。

另一項隨機對照試驗（NCT00683722）進一步證實，BMMSCs可顯著降低患者血清C反應蛋白（CRP）水平，提示其抗炎效果[7]。

（2）臍帶來源MSCs（UCMSCs）治療慢性肺病

臍帶華通膠（Wharton’s Jelly）中的MSCs具有更強的增殖能力和免疫調節活性。

肺再生：在CS誘導的小鼠模型中，UCMSCs通過調節氧化應激相關基因（如Nrf2通路），促進肺泡結構修復[8]。

臨床優勢：異體移植排斥風險低，適合規模化應用。越南的一項I/II期臨床試驗（NCT04433104）證實，UCMSCs可安全改善患者生活質量，減少急性加重頻率[9]。

（3）脂肪來源MSCs（ADMSCs） 治療慢性肺病

脂肪組織易獲取且含量豐富，ADMSCs在與骨髓單核細胞（BMMCs）聯用時，ADMSCs可顯著提高患者肺彌散功能（DLCO）[10]。

干細胞療法在實驗室和臨床試驗中取得了顯著成果，然而其大規模臨床應用仍需要克服技術難題。例如，干細胞的分化、移植后的存活率以及如何避免不良反應等問題仍需進一步研究。

干細胞外泌體治療慢性肺疾病

外泌體（Exosomes）是直徑30-150納米的囊泡，由細胞分泌并攜帶母細胞的蛋白質、脂質和核酸（如miRNA）。MSCs的外泌體不僅繼承了干細胞的治療特性，還具備安全性高、 穩定性強、可靶向遞送等優勢。由此，外泌體可在慢性肺疾病（COPD和哮喘）中有效發揮調控炎癥及組織修復等多重功能。

外泌體在慢性肺疾病中的作用

外泌體作為干細胞療法的潛在替代方法，具有多個優勢，如免疫原性低、來源豐富、給藥方式便捷等，但這一技術的臨床轉化及應用也存在挑戰，包括細胞來源供應、外泌體純化等工藝的優化、如何設計工程外泌體、結合生物活性支架、預處理細胞等，攻克這些技術難點將有效推進其臨床轉化與應用。

小結

慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘，是全球發病率和死亡率的最常見原因之一。干細胞與外泌體為COPD和哮喘患者帶來了前所未有的希望：從修復受損肺泡到重塑免疫平衡，這些“智能生物科技”正在突破傳統療法的天花板。盡管前路仍需攻克諸多科學難題，但隨著生物技術的進步，個體化、精準化的治療方案已不再遙不可及。未來，我們或許能通過 “干細胞及外泌體制劑”，讓患者的肺部重獲新生。

參考文獻

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