深度原理 | 作者

在化學(xué)的微觀世界里，過渡態(tài)（TS）就像化學(xué)反應(yīng)中的 "能量高峰"—— 當(dāng)分子們?yōu)榱税l(fā)生奇妙的化學(xué)變化而劇烈碰撞時，必須跨越這個轉(zhuǎn)瞬即逝的能量頂峰。然而，這個關(guān)鍵的中間狀態(tài)就像閃電一樣難以捕捉：實(shí)驗(yàn)儀器的 "快門速度" 跟不上它的變化節(jié)奏，而傳統(tǒng)的量子化學(xué)計算方法又如同用慢鏡頭拍攝煙花，即使是最強(qiáng)大的超級計算機(jī)，解析一個過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)也可能需要連續(xù)工作數(shù)小時甚至數(shù)天。這種困境讓科學(xué)家們在探索復(fù)雜反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)指導(dǎo)化工生產(chǎn)、設(shè)計性能更優(yōu)的催化劑時舉步維艱。

圖一｜二維勢能面上的反應(yīng)物（R），過渡態(tài)（TS），產(chǎn)物（P），以及最小能量路徑（minimal energy pathway）

近日，深度原理 Deep Principle聯(lián)合佐治亞理工大學(xué)，康奈爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)聯(lián)合提出了一種革新性的過渡態(tài)檢索方法--React-OT，采用最優(yōu)傳輸（Optimal Transport, OT）的方法，從反應(yīng)物和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)插值開始，推導(dǎo)出高度精確的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，相關(guān)成果已作為封面文章發(fā)表在Nature Machine Intelligence上，同時MIT News也對文章的第一兼通訊作者，深度原理 Deep Principle的創(chuàng)始人兼CTO段辰儒博士進(jìn)行了專訪報道。

本文將帶你深入了解 React-OT 的核心原理、與傳統(tǒng)方法的對比，以及它如何突破計算化學(xué)的瓶頸，大幅提升 TS 搜索的效率與精度，為反應(yīng)機(jī)理研究和催化劑設(shè)計提供全新工具。

一、方法創(chuàng)新

從 OA-ReactDiff 到 React-OT

OA-ReactDiff是深度原理 Deep Principle于2023年推出的首個生成3D化學(xué)反應(yīng)的擴(kuò)散生成模型，這項成果已在Nature大子刊Nature Computational Science上發(fā)表，并被選為封面論文。OA-ReactDiff僅依賴反應(yīng)物和產(chǎn)物的3D幾何形狀即可生成過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，比傳統(tǒng)量化方法預(yù)測過渡態(tài)速度提升1000倍。但是由于擴(kuò)散模型采樣過程中的隨機(jī)性，OA-ReactDiff生成的過渡態(tài)也是隨機(jī)的，往往需要多次采樣才能獲得理想的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。

作為OA-ReactDiff的迭代升級版本，React-OT在OA-ReactDiff的基礎(chǔ)上，針對給定的反應(yīng)物和生成物（雙端搜索）進(jìn)行了改進(jìn)，基于最優(yōu)傳輸理論，通過流匹配方法，從反應(yīng)物和產(chǎn)物直接推導(dǎo)TS結(jié)構(gòu)，單次采樣即可生成確定性的TS結(jié)構(gòu)。

最優(yōu)傳輸（OT）

最優(yōu)傳輸是一種數(shù)學(xué)理論和計算方法，用于描述兩個概率分布之間的距離或者對應(yīng)關(guān)系。它的核心概念是如何以最佳方式將一組資源（如質(zhì)量、能量等）從一個位置傳輸?shù)搅硪粋€位置。類比初中學(xué)習(xí)的線性規(guī)劃問題：三個城市（A, B, C）分別有1、0.5、1.5噸煤，另外有兩個城市(D, E)分別需要2、1噸煤，由于不同城市之間的運(yùn)輸成本不同，城市需求也不同，需要制定策略給出最優(yōu)運(yùn)輸路線，這些“最優(yōu)路線”在化學(xué)反應(yīng)中就代表了最合理化學(xué)反應(yīng)路徑以其對應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。

技術(shù)亮點(diǎn)速覽

1. 初始過渡態(tài)結(jié)構(gòu)：OA-ReactDiff從高斯噪音中隨機(jī)采樣，所以生成的過渡態(tài)也存在隨機(jī)性。React-OT則是從反應(yīng)物和產(chǎn)物的線性插值出發(fā)，并且通過平移旋轉(zhuǎn)等操作確保初始結(jié)構(gòu)的等變性和唯一性，獲得相對合理的初始猜測，將采樣路徑推向更接近最優(yōu)傳輸?shù)姆较颉?/strong>

2. 采樣過程：OA-ReactDiff采用擴(kuò)散模型，過渡態(tài)生成是一個隨機(jī)采樣過程。而React-OT將采樣過程模擬為常微分方程，而不是擴(kuò)散模型中的隨機(jī)微分方程，將反應(yīng)物、產(chǎn)物和過渡態(tài)的聯(lián)合分布視為動態(tài)傳輸問題，通過流匹配（flow matching）方法，直接從反應(yīng)物和產(chǎn)物推導(dǎo)TS結(jié)構(gòu)，不再需要多次隨機(jī)采樣。

3. 更大數(shù)據(jù)集的預(yù)訓(xùn)練：使用RGD1-xTB 數(shù)據(jù)集對React-OT進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，然后再在Transition 1x數(shù)據(jù)集上進(jìn)行模型的微調(diào)，RGD1-xTB包含95萬個基于 GFN2-xTB 計算的化學(xué)反應(yīng)，對比訓(xùn)練OA-ReactDiff使用的Transition1x 數(shù)據(jù)集（1 萬個反應(yīng)），RGD1-xTB的數(shù)據(jù)量大幅增加，可為 React-OT 提供更廣泛的化學(xué)環(huán)境和結(jié)構(gòu)信息。

圖二 ｜ 擴(kuò)散模型和最佳傳輸模型生成TS結(jié)構(gòu)的工作概述（左）OA-ReactDiff的隨機(jī)推理過程。（右）React-OT的確定性推理過程

二、結(jié)果一覽

擠爆牙膏的性能提升

在使用Transition 1x訓(xùn)練React-OT之前，先在RGD1-xTB 數(shù)據(jù)集上對 React-OT進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練，預(yù)訓(xùn)練后，React-OT在TS預(yù)測精度上實(shí)現(xiàn)了顯著提升：生成結(jié)構(gòu)的 RMSD 中位數(shù)和勢壘高度誤差降低 25%以上，相比未預(yù)訓(xùn)練模型精度提升顯著。除了精度的提升之外，搜索過渡態(tài)所需運(yùn)行時間也顯著減少。OA-ReactDiff在單張GPU上需6秒完成過渡態(tài)搜索，而React-OT的采樣過程消除了隨機(jī)性，只要0.4秒就可以得到正確的TS結(jié)構(gòu)。對比OA-ReactDiff，React-OT能適應(yīng)更復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)類型，對未見過反應(yīng)的預(yù)測能力也要更好。

圖三 | React-OT和OA-ReactDiff模型在生成過渡態(tài)的精度和速度方面的性能對比 a. React-OT得到滿足特定RMSD要求的TS結(jié)構(gòu)的可能性高于兩種擴(kuò)散模型。b. OA-ReactDiff和React-OT生成過渡態(tài)的質(zhì)量。c. 兩種模型預(yù)測效果的對比。d. 運(yùn)行速度的比較。

在反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用

在經(jīng)過 RGD1-xTB 預(yù)訓(xùn)練后，React-OT顯著提升了對未見反應(yīng)類型的適應(yīng)性和預(yù)測能力，即使在12 個非氫原子的復(fù)雜反應(yīng)體系中，仍能準(zhǔn)確生成TS結(jié)構(gòu)，具備應(yīng)對多步有機(jī)反應(yīng)的能力。為了探索React-OT在反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)探索中的實(shí)際應(yīng)用，這篇文章選擇γ-酮過氧化氫（KHP）作為研究對象。KHP 是一個備受關(guān)注的反應(yīng)體系，近年來被廣泛用于基準(zhǔn)測試。

圖四｜ KHP的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò) 其中紅色/黑色的數(shù)字分別為DFT計算/React-OT生成的過渡態(tài)上計算得到的活化能

可以看到，React-OT生成的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)與文獻(xiàn)記載的KHP反應(yīng)節(jié)點(diǎn)完全一致，表明其能夠準(zhǔn)確捕捉所有關(guān)鍵反應(yīng)，且兩者的平均絕對能量差僅為 3.84 kcal/mol。這一案例研究展示了 React-OT 在加速反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)探索中的應(yīng)用潛力。

三、應(yīng)用展望

段辰儒表示，“人類眨眼的平均時間是0.4秒。在這個時間內(nèi)React-OT就可以精準(zhǔn)的找到一個化學(xué)反應(yīng)的過渡態(tài)，這在之前是不可想象的。極致的加速會產(chǎn)生行為模式的質(zhì)變，React-OT將改變我們對化學(xué)反應(yīng)的理解和探索新材料的方式。”

應(yīng)用場景前瞻

· 催化劑設(shè)計：快速篩選高活性反應(yīng)路徑，加速清潔能源催化劑開發(fā)。

· 藥物合成：精準(zhǔn)預(yù)測有機(jī)反應(yīng)能壘，優(yōu)化合成路線，降低實(shí)驗(yàn)成本。

· 材料探索：構(gòu)建超大型反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)新型功能材料（如MOFs、鈣鈦礦）。

未來已來

React-OT標(biāo)志著化學(xué)反應(yīng)TS搜索進(jìn)入高效、精準(zhǔn)的新紀(jì)元，有望成為計算化學(xué)領(lǐng)域的重要工具。歡迎關(guān)注深度原理 Deep Principle團(tuán)隊，探索更多前沿研究！

拓展閱讀：Bohrium Notebook

如果對生成式模型感興趣，想進(jìn)一步了解React-OT，復(fù)制下方鏈接，打開 Notebook：

https://bohrium.dp.tech/notebooks/47742251216

也可以通過Bohrium App或者深度原理 Deep Principle（DeepPrinciple）官方使用鏈接直接試用模型生成你想要的過渡態(tài)：

https://bohrium.dp.tech/apps/bohriumweb/job?type=app

深度原理 Deep Principle（DeepPrinciple）官方使用鏈接：

http://reactot-dev.deepprinciple.com

AI+Science 讀書會

AI+Science 是近年興起的將人工智能和科學(xué)相結(jié)合的一種趨勢。 一方面是 AI for Science，機(jī)器學(xué)習(xí)和其他 AI 技術(shù)可以用來解決科學(xué)研究中的問題，從預(yù)測天氣和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，到模擬星系碰撞、設(shè)計優(yōu)化核聚變反應(yīng)堆，甚至像科學(xué)家一樣進(jìn)行科學(xué)發(fā)現(xiàn)，被稱為科學(xué)發(fā)現(xiàn)的“第五范式”。 另一方面是 Science for AI，科學(xué)尤其是物理學(xué)中的規(guī)律和思想啟發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)理論，為人工智能的發(fā)展提供全新的視角和方法。

集智俱樂部聯(lián)合斯坦福大學(xué)計算機(jī)科學(xué)系博士后研究員吳泰霖（Jure Leskovec 教授指導(dǎo)）、哈佛量子計劃研究員扈鴻業(yè)、麻省理工學(xué)院物理系博士生劉子鳴（Max Tegmark 教授指導(dǎo)），共同發(fā)起以”為主題的讀書會，探討該領(lǐng)域的重要問題，共學(xué)共研相關(guān)文獻(xiàn)。 讀書會已完結(jié)，現(xiàn)在報名可加入社群并解鎖回放視頻權(quán)限。

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