近日，NMPA正式批準(zhǔn)卡匹色替（Truqap）聯(lián)合氟維司群用于轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且 伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-乳腺癌成人患者，Truqap成為國內(nèi)首個(gè)獲批的AKT抑制劑。

過去， AKT抑制劑Truqap在剛上市之初，該分子并不被市場(chǎng)看好，以“積極的預(yù)測(cè)”著稱Evaluate Pharma，其分析師預(yù)測(cè)Truqap的遠(yuǎn)期峰值銷售額約為6.9億美元。

大超預(yù)期的是，得益于其在乳腺癌、前列腺癌兩大適應(yīng)癥領(lǐng)域的快速推進(jìn)，不僅其在上市首年2024年就取得了4.3億美元的銷售，并且美銀美林更是給出了遠(yuǎn)期高達(dá)38億美元的銷售峰值預(yù)測(cè)。

Truqap的持續(xù)超預(yù)期，不僅在提醒著市場(chǎng)小分子的“寶刀未老”，并且讓市場(chǎng)重新審視PI3K/AKT/mTOR通路治療機(jī)制的內(nèi)在價(jià)值。

01

通路潛力與Truqap過關(guān)斬將

PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳動(dòng)物最重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路之一，對(duì)多種重要生理功能至關(guān)重要，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞存活、蛋白質(zhì)合成和生長、代謝、運(yùn)動(dòng)和血管生成，而38%的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改變，使其成為藥物研發(fā)者開發(fā)藥物的熱點(diǎn)通路之一，包括PI3K、mTOR抑制劑均有藥物獲批上市。同時(shí)，該通路的過度活化廣泛存在于各類癌種，包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等，潛在治療市場(chǎng)空間廣闊。

值得注意的是，AKT在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中處于核心位置，這個(gè)位置讓AKTi對(duì)PIK3CA、AKT、 PTEN改變的患者都能獲益，而PI3Ki只對(duì)PIK3CA突變患者有效。一方面對(duì)AKT抑制可以起到抑制腫瘤細(xì)胞增長的作用，另一方面，PI3K/AKT信號(hào)通路的活化可能導(dǎo)致多種小分子抑制劑的耐藥和多類癌癥的病情惡化，AKT抑制劑有望解決多類小分子抗癌藥物的耐藥問題。

從阿斯利康的Truqap開啟臨床三期適應(yīng)癥范圍看，集中在乳腺癌、前列腺癌兩大領(lǐng)域，其中上述提到的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌已經(jīng)獲批，在HR+/HER2-乳腺癌中，約40%-50%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因變異，導(dǎo)致AKT通路異常激活，引發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥，二線治療的市場(chǎng)空間不俗。

前列腺癌領(lǐng)域， Truqap也取得了突破。針對(duì)PTEN缺陷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的CAPItello - 281三期取得了積極的結(jié)果，Truqap聯(lián)合阿比特龍、ADT對(duì)比阿比特龍、ADT聯(lián)合安慰劑在放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）的主要終點(diǎn)方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的改善，同時(shí)顯示出總生存期（OS）改善的早期趨勢(shì)（數(shù)據(jù)尚未成熟）。

全球每年新診斷20萬名轉(zhuǎn)移性前列腺癌，其中1/4患者存在PTEN缺陷，這類患者預(yù)后特別差。

Truqap 更大的王炸，還在后頭。

Truqap正在進(jìn)行二線治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）的CAPItello-280三期研究和一線治療晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的CAPItello-292三期研究，均在2026年前后讀出關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如果兩個(gè)早線適應(yīng)癥三期臨床均獲得成功，那么其將預(yù)定一個(gè)全球重磅炸彈的名額。

02

PI3K/AKT/mTOR通路上的重磅炸彈

PI3K/AKT/mTOR通路在過去出過一些重磅炸彈。

以mTOR抑制劑依維莫司為例，該藥為一種廣譜的抗腫瘤藥物，曾在2019年達(dá)到20.24億美元銷售峰值，其獲批的適應(yīng)癥非常廣泛，包括晚期腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺癌等。

如今，有望超越 依維莫司的 核心靶點(diǎn)抑制劑集中在 PI3K、 AKT這兩大方向，前述AKT抑制劑Truqap美銀美林預(yù)測(cè)峰值超過38億美元，而羅氏預(yù)測(cè)PI3Kα抑制劑 Inavolisib銷售峰值潛力為23億美元。

Truqap與Inavolisib兩者最大的爭(zhēng)鋒市場(chǎng)，莫過于乳腺癌賽道。

從覆蓋人群上看，數(shù)據(jù)顯示約50%的HR+晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA、AKT1或PTEN基因的改變，而攜帶PIK3CA突變的HR+晚期乳腺癌約占40%，Truqap覆蓋潛在患者規(guī)?？赡芨?。

再從最大塊的市場(chǎng)（臨床探索一線適應(yīng)癥的設(shè)計(jì)）來看，Truqap的CAPItello-292針對(duì)一線治療晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，而Inavolisib的攜帶PIK3CA突變的HR+ /HER2-乳腺癌患者，前者不僅限于突變陽性患者，未來潛在市場(chǎng)空間可能更大。

再者據(jù)美銀美林調(diào)研顯示，Inavolisib僅用于一線快速進(jìn)展人群（約占全體患者的10%），而Truqap的二線試驗(yàn)針對(duì)慢進(jìn)展人群，約占二線人群的75%。

不過，兩款創(chuàng)新分子均展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，為乳腺癌患者提供了更好的臨床獲益。

Inavolisib在INAVO120研究（一線）中聯(lián)合哌柏西利和氟維司群治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為15.0個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組的7.3個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%；

在既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（二線）中，并伴有PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改變的人群，“Truqap+氟維司群”治療組與“安慰劑+氟維司群”對(duì)照組mPFS對(duì)比為7.3個(gè)月vs 3.1個(gè)月（HR=0.50）。

由此可見， PI3K/AKT/mTOR通路創(chuàng)新分子開發(fā)的市場(chǎng)潛力之大。

03

國內(nèi)映射

談到AKT抑制劑的國內(nèi)映射， Truqap之外，來凱醫(yī)藥LAE002是全球僅有的兩種處于或完成關(guān)鍵臨床開發(fā)階段的抗癌AKT抑制劑之一。

LAE002作為全球第二的AKT抑制劑管線，在早期的臨床數(shù)據(jù)中看到了優(yōu)于Truqap的積極訊號(hào)。2023 SABCS大會(huì)上，來凱醫(yī)藥公布了LAE002聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌二線治療1b期臨床數(shù)據(jù)：在20位受試者中，全人群治療組ORR為30%、DCR為80%、mPFS為7.3個(gè)月；在11例PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR為45.4%、DCR為82%、mPFS為7.3個(gè)月。

非頭對(duì)頭的數(shù)據(jù)比較上，LAE002小樣本臨床數(shù)據(jù)對(duì)比Capivasertib三期數(shù)據(jù)取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR的獲益更加突出，這也符合LAE002臨床前對(duì)AKT的抑制效力更強(qiáng)的數(shù)據(jù)。值得注意的是，兩個(gè)臨床CDK4/6經(jīng)治耐藥患者比例相差無幾，基本驗(yàn)證了AKT抑制劑作為CDK4/6耐藥后線治療標(biāo)準(zhǔn)的潛力。

安全性方面，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停用藥物事件（Capivasertib有13.0%）、觀察到的大多數(shù)不良事件為1級(jí)（未出現(xiàn)4級(jí)及以上安全事件）、臨床中未進(jìn)行劑量調(diào)整（Capivasertib有約20%患者調(diào)整）。

目前，LAE002在國內(nèi)正處于HR+/HER2-乳腺癌伴隨PIK3CA/AKT1/PTEN改變?nèi)巳旱年P(guān)鍵三期臨床，另外LAE002聯(lián)合LAE001治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者臨床也獲得了FDA的批準(zhǔn)。

要看到來凱醫(yī)藥除了增肌減脂的LAE102之外，還有LAE002這樣一個(gè)貢獻(xiàn)估值的優(yōu)秀分子。

至于PI3Kα抑制劑，國內(nèi)進(jìn)度較快的是翰森藥業(yè)的HS-10352。在2022AACR大會(huì)上，HS-10352公布了初步早期臨床結(jié)果：在無標(biāo)準(zhǔn)治療方案或無法獲得或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌受試者中，顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，并觀察到了初步的抗腫瘤活性，攜帶PIK3CA突變的人群中抗腫瘤活性更優(yōu)。 而另外早在2022年，君實(shí)生物以每個(gè)藥物項(xiàng)目1.5億元技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)獲得了潤佳醫(yī)藥2款藥物的50%權(quán)益，其中就包括一款PI3Kα抑制劑（JS105）。

結(jié)語：盡管小分子藥物的新技術(shù)蛋白降解在創(chuàng)新過程中遭遇荊棘，但我們?cè)诖罅康穆∪鐪p重、減脂領(lǐng)域看到了大量的研發(fā)者圍繞熱門靶點(diǎn)進(jìn)行小分子藥物的研發(fā)（如GLP-1、PCSK9等），或許這就是小分子藥物研發(fā)久盛不衰的魅力之一（成本、患者依從性）。

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