編者按：“藥解消化”——消化臨床藥學前沿，是由《藥學瞭望》編輯部聯合天津醫科大學總醫院謝棟副主任藥師共同發起的消化藥師相關學術專欄，以消化用藥和藥學服務為主題，介紹國內外消化系統藥物治療熱點和消化臨床藥師創新的藥學服務模式，幫助藥師了解相關領域的進展，促進消化臨床藥師的藥學服務水平和能力的提升。本期主要內容：介紹在美國上市的生物類似藥及其在炎癥性腸病（IBD）治療中的作用，包括其研發流程與臨床療效。

生物制劑和生物類似藥

生物制劑

?源自活體（如細菌、酵母、動物細胞）的大分子復雜藥物。

?由于來自生物體，因此難以復制并且批次間存在微小變異。

?原研生物制劑稱為“參照藥”。

注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月

生物類似藥

?經FDA批準的生物藥，與參照藥“無臨床意義差異”。

?生物類似藥與參比制品高度相似

接受FDA安全性、純度、有效性及效價測試。

相同作用機制、給藥途徑及劑量。

可通過相同藥物水平和抗體進行檢測

可能含有不同非活性成分。

? 生物類似藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products）。

注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月

小分子藥物結構簡單明了，通過化學反應，可以合成這些藥物的類似結構。但生物制劑由大型復雜的蛋白質結構組成的，因為合成結構復雜，無法合成完全相同的結構。

生物類似藥研發和審批

FDA審批路徑差異

獨立研發計劃351（a）目標：驗證新藥的安全性和有效性。臨床安全性和有效性（I-III期臨床），臨床藥理學、非臨床以及藥物分析方面研究。

簡化研發計劃351（k）目標：證明生物相似性或可互換性。補充性臨床研究、臨床藥理學研究、非臨床研究、藥物分析研究。

生物類似藥簡化審批路徑

結構分析-功能分析-動物研究-人體PK/PD研究-臨床試驗階段

結構分析和功能分析包括：結構和功能表征，確定關鍵質量屬性及臨床活性成分，質量屬性與安全性、有效性之間的關系，識別并評估存在的差異。

動物研究：適用于啟動臨床研究前仍存在安全性不確定因素的情況。

人體PK/PD研究包括：必需的臨床藥代動力學（PK），適用于其余的不確定性的臨床藥效動力學（PD）以及必需的免疫原性研究

臨床試驗的目的是證明不存在具臨床意義的差異。

生物制劑的可互換性

當研究表明，與繼續使用參照藥相比，在參照藥和生物類似藥之間多次切換不會產生額外的風險時，生物類似藥被認為是可互換的。可互換生物類似藥可在藥房自動替換，無需醫生干預，但并非所有的生物類似藥均可替換。

生物類似藥的轉換包括3種轉化類型：參照藥轉換為生物類似藥；一種生物類似藥轉換為另一種生物類似藥；一種生物類似藥轉換為參照藥。在轉換過程中，無需重復負荷劑量，生物制劑的轉換通常由醫療保險覆蓋范圍的變化所驅動。

以“阿達木單抗生物類似藥”為例

1. Simlandi?(adalimumab-ryvk) - Manufactured by Alvotech.

2. Hadlima?(adalimumab-bwwd) - Manufactured by Samsung Bioepis.

3. Hyrimoz?(adalimumab-adaz) - Manufactured by Sandoz.

4. Yuflyma?(adalimumab-aaty) - Manufactured by Celltrion.

5.Cyltezo?(adalimumab-adbm) - Manufactured by Boehringer Ingelheim.

6. Amjevita?(adalimumab-atto) – Manufactured by Amgen.

7. Yusimry?(adalimumab-aqvh) - Manufactured by Coherus.

8. Hulio?(adalimumab-fkjp) - Manufactured by Mylan.

9. Abrilada?(adalimumab-afzb) - Manufactured by Pfizer.

10. Idacio?(adalimumab-aacf) - Manufactured by Fresenius Kabi

命名原則：參照藥物+隨機4個字母的后綴

可互換Humira?生物類似藥品牌：Simlandi?、Cyltezo?、Hyrimoz?、Abrilada?

阿達木單抗Simland

審評上市流程

藥代動力學研究（I期）：一項隨機、適應性設計、雙盲、平行分組的Ⅰ期研究，在260名健康成人中評估了單次給藥SIMLANDI ? 與修美樂 ? （Humira）的藥代動力學、安全性、耐受性及免疫原性。主要結果：SIMLANDI ? 與修美樂 ? 的主要藥代動力學參數（如AUC、Cmax）均在生物等效性界值（80%-125%）范圍內。安全性：兩者安全性特征具有可比性，未發現顯著性差異。免疫原性：治療組間抗藥抗體（ADA）與中和抗體（NAb）的發生時間與頻率在64天觀察期內相似。

生物類似性研究（III期）：評估SIMLANDI?與Humira?在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效、安全性和免疫原性，采用多中心、雙盲、隨機、平行組、陽性對照設計。研究階段：第一階段412例患者按1:1隨機分配至SIMLANDI?組或Humira?組。第二階段：在PASI應答者（銀屑病面積和嚴重程度指數[PASI]評分≥50）中：初始接受Humira?的患者（n=195）重新按1:1隨機分組，繼續接受Humira?（n=98），轉換至SIMLANDI?（n=97）初始接受SIMLANDI?的患者（n=197）繼續使用SIMLANDI?至第48周。研究結果見下圖。

可互換性研究（III期）：多中心、隨機、雙盲、平行組III期研究，在567例中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中，評估了SIMLANDI?與Humira ?的藥代動力學、療效、安全性和免疫原性。研究結果見下圖。

生物類似藥適應證外推

生物類似藥可能基于對一種適應證的生物類似性數據外推，獲批原研藥（美國許可）已獲許可的一種或多種適應證。

對于原研藥已獲FDA批準的其他適應證的外推，FDA將考量以下因素：作用機制（MOA）：擬申請適應證中的作用機制是否一致；藥代動力學（PK）與生物分布：不同患者群體中的PK特征差異；免疫原性：不同患者群體中的抗藥抗體（ADA）發生風險；預期毒性差異：各適應證及患者群體的潛在毒性差異。如SIMLANDI?已獲批的適應癥包括成人潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。

其他生物類似藥臨床研究

Cyltezo?治療克羅恩病（CD）的臨床試驗：VOLTAIRE-CD研究

147例克羅恩病患者按1:1比例隨機分配至Cyltezo?組（n=72）或修美樂?（Humira?）組（n=75），接受標準劑量治療。修美樂?組患者于第24周切換至Cyltezo?治療。

試驗設計：多中心、雙盲、平行分組、陽性對照試驗

主要終點：臨床應答率（CDAI評分較基線下降≥70分的患者比例）

療效結果：第4周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應答率：90% vs 94%（校正相對風險RR 0.945 [90% CI 0.870–1.028]）；第48周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應答率81% vs 79%，臨床緩解率（CDAI <150）：76% vs 72%，CDAI評分較基線下降>100分的比例78% vs 78%

安全性：兩組安全性特征具有可比性。

Hyrimoz?治療炎癥性腸病（IBD）的臨床試驗

納入134例初治IBD患者（30.6%為潰瘍性結腸炎[UC]，69.4%為克羅恩病[CD]）；62例（46.3%）接受生物類似藥阿達木單抗（adalimumab-adaz，Hyrimoz?）治療，72例（53.7%）接受參照阿達木單抗（原研藥）治療；88.1%患者為阿達木單抗初治（adalimumab-na?ve）。

試驗設計：回顧性、多中心研究。

主要終點：緩解誘導（UC患者Mayo評分≤2分，CD患者Harvey-Bradshaw指數[HBI]≤5分）。

療效結果：中位隨訪12個月后，105例（78.4%）患者達到臨床緩解；生物類似藥組緩解率82.3%；原研藥組緩解率：75%

安全性：兩組間不良事件發生率無顯著性差異。

炎癥性腸病（IBD）生物類似藥轉換試驗（經治患者）

納入276例接受阿達木單抗維持治療的IBD患者（25.7%為潰瘍性結腸炎[UC]，74.2%為克羅恩病[CD]）；174例從原研阿達木單抗（reference adalimumab）轉換為生物類似藥；102例從一種生物類似藥轉換為另一種生物類似藥。

試驗設計：前瞻性、多中心研究。

主要終點：評估轉換治療后疾病活動度變化及藥物持續使用率；CD患者：臨床緩解（CDAI <150分或無瘺管引流）；UC患者：臨床緩解（簡化Mayo評分[pMayo] <3分）。

療效結果：原研藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為87.3%、88.5%、86.5%、85.7%；生物類似藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為74.5%、78.4%、85.3%、79.8%，組間無顯著差異（

p

藥物持續使用率：40周時原研藥→生物類似藥組為91.6%，生物類似藥→生物類似藥組為87.0%（log-rank:0.96;p = 0.327）。

安全性：報告5例注射相關不良事件（均為輕度局部反應）。

非品牌生物類似藥

生物仿制藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products），它們與品牌生物類似藥成分相同，但保險覆蓋情況可能不同。例如阿達木單抗-ryvk（adalimumab-ryvk），阿達木單抗-adaz（adalimumab-adaz），阿達木單抗-aaty（adalimumab-aaty），阿達木單抗-adbm（adalimumab-adbm），阿達木單抗-fkjp（adalimumab-fkjp），阿達木單抗-aacf（adalimumab-aacf）。

生物類似藥療效與安全性的關注

阿達木單抗Humira ? 與其生物類似藥的完全療效對比需12周的時間才可以確定。

反安慰劑效應（Nocebo Effect）：如果人們在進行醫療干預前預期會有負面效果，他們實際上就會出現非常真實的負面效應。使用原研藥維持緩解狀態的患者可能對轉換治療存在強烈抵觸。

患者教育告知內容

生物類似藥與原研藥同樣安全有效，無臨床意義的差異。

給藥方式（注射或靜脈）和劑量與原研藥一致。

FDA會嚴格審查生物類似物藥物并持續監測其安全性。

不良反應等方面的關注

注射問題

? 注射培訓

? 更換其他注射裝置

注射部位不良反應

? 部分生物類似藥含有檸檬酸鹽

超敏反應

? 換用原研藥

藥物失應答

? 生物類似藥失效還是藥物本身問題？

?治療藥物監測

? 換用原研藥或不同藥物類別

烏司奴單抗生物類似藥比較

資料來源：Vizient，2025年1月發布

Wezlana

（烏司奴單抗-auub）

可互換生物類似藥

預充式注射器裝置與原研藥相同

臨床研究僅在斑塊狀銀屑病患者中開展，但獲批適應癥包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）

靜脈注射（IV）劑型也已上市

英夫利昔單抗生物類似藥比較

未來需要的關注點

1. 保險覆蓋減少

? 阿達木單抗（修美樂?）、烏司奴單抗（喜達諾?）和英夫利昔單抗（類克?）的保險覆蓋將逐漸減少。

2. 生物類似藥發展

? 更多烏司奴單抗生物類似藥將獲得原研藥物可互換地位

?英夫利昔單抗（類克?）可能在輸液中心被列為非首選藥物

3.其他生物制劑

?未來將有更多生物制劑的類似藥上市（如維得利珠單抗專利2026年到期，目前尚無獲批類似藥）。

4. 患者教育

? 開始或轉換治療前的患者教育也是非常重要的。

注：利益聲明

1.作者與文中藥物無利益沖突。

2.本文中生物類似藥使用商品名以便于識別和區分。

參考文獻：（可上下滑動查看）

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作者簡介

劉思雨 藥學博士

美國佛蒙特大學醫院中心門診消化臨床藥師

2022年畢業于密歇根大學安娜堡藥學院，同年在辛辛那提大學西切斯特醫院完成第一年的住院藥師規培，隨后在西弗吉尼亞大學醫院中心完成了第二年門診藥學的專科培訓，對美國臨床藥師的職責與實踐有深入的認識和理解。

持有美國四州藥師執照，具備疫苗接種資質、心肺復蘇證書、辛辛那提大學教學證書、以病人為中心的糖尿病藥劑師管理證書以及心理健康急救證書。

多次在美國藥師年會上展示科研海報，包括“臨床藥師在腎病診所中的作用實施與評估”、“肝硬化和凝血病住院患者靜脈血栓栓塞預防的應用分析”以及“藥劑師主導的出院后肝硬化患者護理服務過渡的評估”等。

譯者簡介

郭曉霞滄州市人民醫院主管藥師，河北省藥學會微循環學會委員

審校專家

謝棟

天津醫科大學總醫院副主任藥師

國家臨床藥師培訓基地消化帶教臨床藥師

美國藥師協會（APhA）培訓MTM藥師

中國醫藥教育協會中醫藥慢病防治與教育工作委員會常務委員

中國民族衛生協會醫師分會委員

中國中醫藥信息學會中醫臨床藥學分會常務理事

中國臨床藥理學雜志青年委員會委員

天津市醫療健康學會臨床藥學專業委員會委員

天津市醫療健康學會藥事管理專業委員會委員

獲得國家發明專利和實用新型專利4項，主編專著3部和參編專著6部，參編技術標準和指南4項，主持和參與課題5項。獲得全國科普大賽一等獎、全國藥學服務示范案例、天津藥學案例大賽一等獎和天津醫科大學總醫院青年崗位能手等十余項獎項，多次在中國藥師大會和亞洲臨床藥學大會（ACCP）等國際國內會議進行學術報告和壁報展示，科普作品受到國家藥監局等各公眾平臺轉載。

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（來源：藥學瞭望）