在復雜且高度動態的肝臟脂質代謝過程中，極低密度脂蛋白（VLDL）的合成與分泌長期以來被視為維持肝內甘油三酯（TG）存儲平衡的關鍵樞紐。作為肝細胞將內源性脂質輸出至循環系統的主要形式，VLDL的生物合成路徑涉及多個亞細胞結構的協同合作。然而，調控VLDL合成與分泌的分子機制仍未完全闡明。

近日，安徽醫科大學生命科學學院周洪團隊在Cell Death & Differentiation雜志上發表了Sphingosine kinase 2 deficiency impairs VLDL secretion by inhibiting mTORC2 phosphorylation and activating chaperone-mediated autophagy的論文，揭示SphK2的缺失通過影響mTORC2通路與分子伴侶介導的自噬（CMA）過程，阻礙肝細胞的VLDL分泌，從而導致肝臟內脂質的異常積聚，擴展了人們對肝臟脂代謝穩態調控機制的理解。

在對MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）患者肝組織樣本的觀察中，作者發現SphK2蛋白表達水平在脂滴聚集區域附近呈顯著下降趨勢，且在正常飼養條件下，Sphk2?/?小鼠肝細胞內的TG水平顯著高于野生型對照組，而外周血中的VLDL-TG濃度則顯著低于WT小鼠，提示肝細胞VLDL分泌功能受損。

蛋白質組學分析提示，Sphk2?/?小鼠原代肝細胞出現“SNARE介導的囊泡轉運”障礙。在細胞實驗中，研究者亦觀察到VTV（VLDL transport vesicles）囊泡相關的膜融合蛋白SEC22B、STX5A與GS28的水平在SphK2抑制狀態下顯著下降，并且其半衰期顯著縮短。

為進一步探究這一現象的具體機制，研究者阻斷了溶酶體和蛋白酶體相關的蛋白質降解通路，并發現只有抑制溶酶體功能可顯著恢復SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，同時改善胞內TG的蓄積水平。作者同時觀察到，SphK2缺失可導致肝細胞CMA（chaperone-mediated autophagy）被激活，在LAMP2A表達上調的同時，HSC70與SNARE蛋白之間的相互作用卻減弱。敲降LAMP2A與HSC70可導致胞內TG蓄積顯著減少，同時SNARE蛋白水平也得到恢復。以上結果證實：SphK2缺失激活CMA，降解SNARE復合物中的SEC22B、STX5A及GS28蛋白，導致VTVs的轉運障礙，進而造成TG的胞內蓄積。

mTORC2是CMA活性的經典調控機制之一。研究團隊發現，SphK2缺失可導致mTORC2通路磷酸化水平下調，而上調mTORC2磷酸化水平，可顯著抑制CMA通路、恢復SNARE復合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，并改善肝細胞VLDL的分泌能力。綜上，SphK2缺失通過下調mTORC2磷酸化，以激活CMA降解SNARE蛋白。

本研究發現，SphK2缺失導致mTORC2通路被抑制，激活CMA對SNARE復合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白的降解，從而阻礙了VLDL囊泡向高爾基體的輸送，造成TG在肝細胞內的蓄積。而補充SphK2的催化產物S1P、靶向mTORC2或CMA，均可顯著改善SphK2缺失造成的TG蓄積。在MASLD發病率日益攀升的背景下，本研究提示SphK2、mTORC2和CMA作為MASLD潛在干預靶點的可能，同時也補充了SphK2在調控肝臟代謝性疾病中的調控網絡。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01507-6

制版人：十一

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