近日，山東大學基礎醫學院高成江教授團隊在Cell Death and Differentiation發表題為ZNF593 regulates the cGAS-mediated innate immune response by attenuating cGAS-DNA binding的研究成果。該研究揭示了鋅指蛋白ZNF593通過靶向cGAS激活過程，負向調控IFN-β信號通路，為深入理解抗病毒防御機制以及自身免疫疾病的調控提供了全新視角。

cGAS-STING信號通路是檢測胞質DNA和啟動天然免疫反應的關鍵細胞內信號通路，對防御病毒感染、識別細胞內病原體和應對細胞應激至關重要。但cGAS-STING通路的異常或過度激活會導致慢性炎癥，引發系統性紅斑狼瘡（SLE）、Aicardi - Goutières綜合征（AGS）和DNAase II缺乏癥等自身免疫性疾病，因此靶向該通路有望成為維持免疫穩態的治療策略。鋅指蛋白ZNF593是C2H2鋅指蛋白超家族成員，具有DNA結合、蛋白質結合、鋅離子結合等多種生物學功能，其核酸結合能力提示其在天然免疫抗病毒信號傳導中的潛力，但其具體的作用機制尚不清楚。

研究發現，在病毒感染后，ZNF593會從細胞核轉位至細胞質。通過免疫共沉淀和體外pull-down等實驗證實，ZNF593與cGAS存在直接相互作用，且在HSV-1感染后，二者的內源性結合顯著增強。機制研究表明，ZNF593通過直接結合cGAS并抑制其與雙鏈DNA的相互作用，從而阻斷cGAS的激活。在功能上，ZNF593缺失可促進IRF3的核轉位，增強DNA病毒觸發的干擾素產生。動物實驗進一步證實，ZNF593敲除顯著提高了小鼠對HSV-1感染的抵抗力，并增強了抗病毒免疫反應。cGAS-STING信號通路的異常激活在系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病機制中起關鍵作用。SLE患者體內存在I型干擾素的持續性異常升高，且其水平與疾病嚴重程度密切相關，因此抑制I型干擾素的產生成為SLE治療的重要策略。基于此，研究團隊構建了TMPD誘導的小鼠SLE模型，并通過AAV-ZNF593實現小鼠體內ZNF593的高表達。實驗結果顯示，ZNF593能夠有效降低SLE模型小鼠的I型干擾素水平，并對疾病進程發揮保護作用。此外，在SLE患者外周血單個核細胞中，ZNF593同樣可顯著抑制I型干擾素的產生。該研究揭示了cGAS的調控新機制，為深入理解抗病毒防御機制以及自身免疫疾病的調控研究提供了新的靶點。

山東大學基礎醫學院博士后柏雪梅為本文第一作者，山東大學高成江教授、劉冰玉教授為共同通訊作者。山東大學為第一作者單位和獨立通訊作者單位。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01508-5

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