炎癥性腸病 (IBD) 是一種病因不明的難治性腸道炎癥性疾病。目前的治療主要依賴于針對炎癥因子的生物制劑，但長期使用這類藥物有產生藥物抗體和感染等不良反應，且有些患者對這類藥物無反應，因此迫切需要闡明IBD的發(fā)病機制以開發(fā)新的安全有效的藥物。腸道免疫穩(wěn)態(tài)失調被認為在IBD發(fā)病機制中起到至關重要的作用。調節(jié)性T細胞 (Tregs) 通過控制過度的免疫反應及促進組織再生和修復，在維持組織免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關鍵作用，但在IBD患者炎癥腸黏膜中其數(shù)量相對不足，目前尚不清楚這種不足的病因及相關機制。這一空白限制了針對IBD精準治療策略的開發(fā)。

近日，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院的談高和智發(fā)朝教授，聯(lián)合南方醫(yī)院贛州醫(yī)院 (贛州市人民醫(yī)院) 的任玥欣教授團隊在Gastroenterology期刊上發(fā)表題為FUT7 improves intestinal immune homeostasis in IBD by enhancing Treg intestinal homing and immunosuppression的研究論文，發(fā)現(xiàn)FUT7通過促進Tregs的腸道歸巢并增強其免疫抑制功能改善腸道免疫穩(wěn)態(tài)，而靶向Tregs上調FUT7表達可能成為IBD的新型治療策略。

之前研究發(fā)現(xiàn)FUT7 (α1,3巖藻糖基轉移酶VII) 特異地催化CD15s形成，它是E-，L-，和P-選擇素的核心識別表位，在白細胞-內皮粘附和介導淋巴細胞遷移中起到重要作用。因此，研究人員先通過流式細胞術檢測活動期和靜止期IBD患者及健康人的血樣發(fā)現(xiàn)CD15s+ Tregs在活動期IBD患者中顯著減少，進一步對腸道黏膜組織行免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)在IBD患者的炎癥腸黏膜中CD15s+ Foxp3+ 細胞明顯減少。隨后分選出Tregs行轉錄組測序分析，RNA-seq結果顯示FUT7轉錄本在活動期IBD患者中顯著減少，RT-PCR結果進一步證實活動期IBD患者Tregs細胞中FUT7表達下調。這些結果表明IBD患者Tregs中由FUT7介導的CD15s生成減少，會損害這類細胞向炎癥腸黏膜遷移的能力。

為證實Fut7在控制Treg向腸道遷移中的作用，研究人員構建了Treg特異性Fut7敲除(CKO)小鼠，并利用硫酸葡聚糖鈉誘導IBD模型。結果顯示，同對照組相比，CKO小鼠結腸Tregs比例顯著降低，進一步采用同一小鼠結腸與脾臟Tregs的比值來反映Tregs向腸道遷移的能力，發(fā)現(xiàn)CKO小鼠的這一比值也顯著低于對照組，表明Fut7缺失損害了Tregs向腸道的歸巢能力。與此一致，CKO小鼠表現(xiàn)出更嚴重的結腸炎。此外，研究人員利用Rag2-/-小鼠構建了CD4+ CD45RBhi CD25lo T細胞轉移性腸炎模型，并利用流式細胞術分選CD4+ CD25hi CD127lo Tregs體外培養(yǎng)并轉染Fut7-siRNA或轉染nc-siRNA，再把它們通過尾靜脈注射到此模型小鼠中，結果顯示，轉染nc-siRNA的Tregs可抑制腸炎，而轉染Fut7-siRNA的Tregs則不能，表明Fut7賦予了Tregs緩解腸炎的能力。

進一步綜合運用質譜流式細胞術、免疫沉淀實驗、表面等離子體共振實驗、體外抑制實驗等實驗技術方法，研究人員發(fā)現(xiàn)Fut7通過競爭底物GDP-巖藻糖，抑制Fut8介導的PD1表達，從而增強Tregs的免疫抑制功能。為探索上調Tregs中FUT7表達是否具有治療IBD的作用，研究人員設計了一種特異性靶向Tregs表達Fut7的納米顆粒，并在小鼠IBD模型中驗證其療效，結果顯示它能顯著減輕小鼠的腸黏膜炎癥及減少TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-17等多種促炎因子的表達水平，表明靶向Tregs上調FUT7可能成為治療IBD的一種有效方法。

綜上所述，這項研究揭示FUT7表達下調引起腸道Tregs歸巢減少及其免疫抑制功能減弱是IBD腸道免疫穩(wěn)態(tài)失調的關鍵機制。此外，該團隊還研發(fā)了一種特異性靶向Tregs表達FUT7的納米藥物，此款納米藥物已獲國家新藥發(fā)明專利授權。未來該團隊將對此款納米藥物進行臨床轉化以造福IBD患者。此研究不僅為IBD發(fā)病機制提供了新見解，還為開發(fā)IBD新型療法開辟了道路。基于FUT7的干預手段或將成為IBD個性化治療的重要方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.02.041

制版人：十一

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