撰文 | Qi

免疫系統(tǒng)既能抵御病原體，也可能因過度激活引發(fā)自身免疫疾病或慢性炎癥。為了維持平衡，免疫系統(tǒng)進化出了一系列檢查點分子，細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是最早被發(fā)現(xiàn)的免疫抑制受體之一。CTLA-4有兩種存在形式：1）膜結(jié)合型（mCTLA-4）：位于T細胞表面，直接與抗原呈遞細胞（APC）上的CD80/CD86結(jié)合，抑制T細胞激活，2）可溶性型（sCTLA-4）：由T細胞分泌，進入體液循環(huán)，遠程調(diào)控免疫反應(yīng)【1】。過去的研究多聚焦于mCTLA-4，尤其是它在癌癥免疫治療中的作用（如CTLA-4抗體“伊匹單抗”）【2】。然而，sCTLA-4的來源、調(diào)控機制及其在免疫平衡中的作用仍是未解之謎。

近日，來自日本大阪大學(xué)的Shimon Sakaguchi團隊在Immunity雜志上發(fā)表了文章Soluble CTLA-4 regulates immune homeostasis and promotes resolution of inflammation by suppressing type 1 but allowing type 2 immunity，他們通過構(gòu)建特異性缺失sCTLA-4的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)sCTLA-4主要由Treg細胞分泌，能選擇性抑制Th1免疫反應(yīng)（促炎），但允許Th2免疫反應(yīng)（抗炎），從而促進炎癥消退。此外，他們還證明缺乏sCTLA-4的小鼠自發(fā)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為Th1細胞過度激活和IgE抗體升高，在腫瘤微環(huán)境中，sCTLA-4會抑制抗腫瘤免疫，可能影響免疫治療的效果。總之，這項研究不僅闡明了sCTLA-4的生物學(xué)功能，還為未來開發(fā)靶向sCTLA-4的療法提供了理論依據(jù)。

該團隊首先分析了sCTLA-4的表達模式：主要來源于胸腺和淋巴結(jié)中的Treg細胞，尤其是活化的效應(yīng)Treg，且腸道和皮膚等屏障組織的Treg細胞sCTLA-4表達更高，提示可能在這些部位的免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。為了研究sCTLA-4的功能，他們構(gòu)建了兩種基因修飾小鼠，S?M?小鼠（僅缺失sCTLA-4，但保留mCTLA-4），S?M?小鼠（僅表達sCTLA-4，但缺失mCTLA-4）。其中，S?M?小鼠隨著年齡增長，自發(fā)出現(xiàn)輕度自身免疫癥狀，如Th1細胞增多、IgE升高，肺部脂肪組織中可見淋巴細胞浸潤，類似自身免疫性炎癥，而S?M?小鼠雖然仍會發(fā)展自身免疫病，但癥狀較輕，Th1反應(yīng)被抑制，Th2反應(yīng)增強。這表明，sCTLA-4能夠抑制Th1介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，但允許Th2反應(yīng)，從而調(diào)控免疫平衡。

隨后，該團隊在不同疾病模型中驗證sCTLA-4的功能。在結(jié)腸炎模型中，Treg細胞分泌的sCTLA-4能有效抑制腸道炎癥，在哮喘模型中，sCTLA-4能促進Th2反應(yīng)，加重過敏性氣道炎癥，在傷口愈合方面，sCTLA-4通過促進M2型巨噬細胞極化，加速組織修復(fù)，而在腫瘤免疫治療中，sCTLA-4能抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤生長。這些結(jié)果表明sCTLA-4在不同疾病中可能具有雙重作用，既能抑制有害炎癥，又可能阻礙有益的免疫反應(yīng)（如抗腫瘤免疫）。

綜上，這項工作首次全面解析了sCTLA-4的生物學(xué)功能，揭示了它在免疫平衡中的關(guān)鍵作用，基于此發(fā)現(xiàn)，未來的研究可以著眼于通過抑制sCTLA-4來增強抗腫瘤免疫（如聯(lián)合CTLA-4抗體治療癌癥），或增強sCTLA-4的分泌來治療自身免疫病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.004

制版人： 十一

參考文獻

1. Wing, K., Onishi, Y., Prieto-Martin, P., Yamaguchi, T., Miyara, M., Fehervari, Z., Nomura, T., and Sakaguchi, S. (2008). CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function.Science322, 271–275. https:// doi.org/10.1126/science.1160062.

2. Leach, D.R., Krummel, M.F., and Allison, J.P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science271, 1734–1736. https://doi.org/10.1126/science.271.5256.1734.

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