你是一個(gè)在腸道角落的小小糖分子，本該是腸道菌建造細(xì)胞壁的一個(gè)普通零件。然而某一天，命運(yùn)的齒輪開始轉(zhuǎn)動，衰老的腸壁突然裂開了一道縫隙，你就這么被一股力量推出了熟悉的家園，掉進(jìn)了一條奔流不息的紅色高速公路。

乘著血液快車抵達(dá)骨髓深處。在那里，你面臨了自己最終的命運(yùn)——被突變后的造血干細(xì)胞精準(zhǔn)捕獲。NF-κB通路開始激活，看著突變細(xì)胞在你的助力下，開始瘋狂增殖給身體埋下健康隱患。你想到，這場從腸道泄漏開始的蝴蝶效應(yīng)，最終在整個(gè)身體里，掀起了衰老風(fēng)暴……

血液系統(tǒng)中的衰老印記

要拆解以上這個(gè)復(fù)雜的故事，要不先從故事的主角之一，突變型造血干細(xì)胞（HSCs）的來歷開始講起？

正常的HSCs在分裂增殖時(shí)能精確復(fù)制DNA。但隨著衰老，DNA復(fù)制錯(cuò)誤的概率上升，引發(fā)某些HSCs產(chǎn)生基因突變。而這些突變的HSCs可以增殖形成帶有相同突變的血細(xì)胞克隆，就稱為克隆性造血（CH），有時(shí)特指“意義未明的克隆性造血”（CHIP）（因?yàn)榘挡仫L(fēng)險(xiǎn)）。

既然提到了基因突變，肯定有讀者問：哪些基因更容易“中招”？一篇發(fā)表在《Blood》雜志上的研究直接給出了答案[2]：

對超過2500名健康老年女性進(jìn)行深度測序后，在所有檢測到的基因突變?nèi)巳海s為13.7%）的突變基因中，有93%的比例都落在這兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子上——DNMT3A 和 TET2。

圖注：DNMT3A 和 TET2 是HSCs最常發(fā)生突變的基因

而且，這些攜帶了突變的造血干細(xì)胞似乎能不斷克隆自身，讓其后代逐漸在骨髓中占據(jù)主導(dǎo)地位。從而提升CHIP 的發(fā)生率：從55-59歲的約6.3%，一路飆升至90歲以上的超過40%！

圖注：每個(gè)年齡組中檢測到細(xì)胞突變的個(gè)體百分比

更危險(xiǎn)的是，這些普遍存在的突變，在當(dāng)下卻表現(xiàn)得十分溫和，對血液指標(biāo)影響相當(dāng)有限：DNMT3A 突變幾乎不影響血常規(guī)，TET2也就是讓中性粒細(xì)胞稍微少點(diǎn)。但它們卻實(shí)實(shí)在在地增加了你未來的健康風(fēng)險(xiǎn)：更高的全因死亡率、心血管病風(fēng)險(xiǎn)、Y癥性J病風(fēng)險(xiǎn)等。

（上下滑動查看）圖注：DNMT3A 突變，其與各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)并不顯著，影響百分比非常小，而TET2 突變僅與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Neutrophils）減少存在關(guān)聯(lián)

換句話說，克隆性造血，就是身體整體衰老和健康風(fēng)險(xiǎn)上升的一個(gè)重要信號。 那究竟是什么因素在老人體內(nèi)推波助瀾，讓這些突變細(xì)胞的隊(duì)伍日益壯大？答案除了在骨髓，還與另一個(gè)和衰老息息相關(guān)的系統(tǒng)——腸道有關(guān)！

庚糖引發(fā)的腸道危機(jī)？

為了保護(hù)我們的身體，腸道有著一道由緊密連接的腸壁細(xì)胞、厚厚的粘液層以及各種抗菌分子構(gòu)成的強(qiáng)大物理生化屏障，將腸道內(nèi)容物（包括細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物）與我們的身體內(nèi)部隔離開來。

圖注：從上到下，分別為微生物屏障、化學(xué)屏障、物理屏障、免疫屏障[3]

然而，隨著衰老，腸道也會出現(xiàn)兩大問題：菌群失調(diào)（菌群種類數(shù)量發(fā)生改變，通常表現(xiàn)為有益菌減少，有害菌相對增多）、腸漏（腸壁細(xì)胞連接變松，粘液層變薄，通透性增加）。

而與衰老相關(guān)的菌群失調(diào)，會反過來促進(jìn) DNMT3A 突變的HSCs增殖：接受老年鼠糞便菌群移植的小鼠，骨髓中DNMT3A 缺失型 HSCs 的數(shù)量，明顯高于接受來自年輕鼠糞便菌群移植的小鼠。

所以，鍋又甩給菌群變化了？沒那么簡單，深入研究了老年鼠和老年人的血液后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含量明顯升高的細(xì)菌代謝物——ADP-庚糖（革蘭氏陰性菌合成細(xì)胞壁重要成分LPS時(shí)的一個(gè)中間產(chǎn)物） 。

圖注：老年人、克隆性造血（CHIP） 患者、骨髓增生異常綜合征（MDS） 患者以及Y癥性腸病（IBD）患者的血液中，ADP-庚糖大面積出現(xiàn)

正常情況下，它們的活動范圍僅限細(xì)菌體內(nèi)或腸道。但別忘了，衰老會引發(fā)腸道屏障受損，而這時(shí)候，這些ADP-庚糖就會跋涉千山萬水，穿過“漏水”的腸壁，進(jìn)入血液循環(huán)，一路飄洋過海，抵達(dá)遙遠(yuǎn)的骨髓！

圖注：腸道損傷小鼠血漿和骨髓中的ADP-庚糖水平升高

一個(gè)在血液中游蕩的腸道信使……它接下來會做些什么？通過研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的事實(shí)——血液循環(huán)中的 ADP-庚糖，與高血壓、靜脈血栓栓塞等心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有明顯關(guān)聯(lián)。

圖注：血液循環(huán)中ADP-庚糖的存在與各種J病相關(guān)

所以捋到這兒，故事也算小有眉目，ADP-庚糖，可能就是CHIP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素……不過目前，劇情也只才走了一半，ADP-庚糖是如何精準(zhǔn)地影響造血干細(xì)胞的？

助長衰老細(xì)胞？

謎底揭曉：ADP-庚糖進(jìn)入血液后，并非漫無目的地游蕩，它有個(gè)非常明確的目標(biāo)—— 激酶受體ALPK1（Alpha-kinase 1，一個(gè)細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)菌信號探測器）。

而且妙就妙在，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，DNMT3A的缺失，竟然會改變ALPK1基因區(qū)域的甲基化模式，導(dǎo)致這些細(xì)胞內(nèi)部的ALPK1表達(dá)水平比正常的更高！

并且一旦ADP-庚糖與ALPK1對接成功，它們便會開始觸發(fā)一系列下游反應(yīng)。ALPK1 會磷酸化一個(gè)叫做 TIFA 的蛋白，導(dǎo)致 TIFA 蛋白聚集形成復(fù)合物（稱為 TIFAsome）。最終激活Y癥和生存信號通路——NF-κB 通路。

圖注：對照處理的細(xì)胞中 TIFA-TdT 在胞漿中彌散分布，而 ADP-庚糖處理的細(xì)胞中則出現(xiàn)明顯的熒光點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)，表明 TIFAsome 的形成

有趣的是，通過 ALPK1 激活的 NF-κB 信號，似乎有其“獨(dú)到之處”：

與我們熟知的Y癥信號（如IL-1β或LPS通過TLR4受體）激活NF-κB通路有所不同的是（它們可能更多依賴MyD88、IRAKs等分子），ADP-庚糖更依賴于一個(gè)叫做 UBE2N 的分子。

圖注：顏色越紅代表NF-κB的活性越高，而且不管是IRAK1/4 抑制劑還是直接敲除IRAK1/4，ADP-庚糖仍然能夠誘導(dǎo) NF-κB 通路的激活

而這種的由UBE2N 依賴的，獨(dú)特的NF-κB 激活方式，也改變了細(xì)胞原有的基因表達(dá)。

圖注：差異表達(dá)基因的散點(diǎn)圖，右圖表明抑制了獨(dú)特的NF-κB通路后，大多數(shù)的差異基因表達(dá)變化消失

分析ADP-庚糖處理的 DNMT3A 突變HSCs的轉(zhuǎn)錄組水平后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：ADP-庚糖抑制了髓系細(xì)胞（更成熟的細(xì)胞）的分化，上調(diào)了能增加細(xì)胞增殖與自我更新能力基因的表達(dá)。這些細(xì)胞開始向著更原始、更具干性的白血病干細(xì)胞樣狀態(tài)發(fā)展。

圖注：ADP-庚糖通過調(diào)控多種免疫細(xì)胞和造血干細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)其增殖和自我更新

正是這種在分子層面被誘導(dǎo)出的、類似于白血病干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序變化，最終在細(xì)胞行為層面體現(xiàn)為——賦予突變HSCs強(qiáng)大的競爭優(yōu)勢，幫助它們瘋狂的增殖與自我更新，使其能夠在骨髓微環(huán)境中持續(xù)擴(kuò)張，取代正常的干細(xì)胞。

為了驗(yàn)證突變HSCs得到的強(qiáng)大優(yōu)勢，科學(xué)家們將突變后的HSCs移植到正常小鼠體內(nèi)，再采用ADP-庚糖口服灌胃處理（代表NF-κB激活）。發(fā)現(xiàn)與水處理相比，ADP-庚糖能增加DNMT3A敲除 HSCs 在受體小鼠骨髓中的數(shù)量。

二次移植實(shí)驗(yàn)（從初次移植的小鼠中分離HSCs后再次移植至新的）還進(jìn)一步顯示，那些來自“ADP-庚糖處理組”的DNMT3A敲除HSCs，在二級受體小鼠的血液中表現(xiàn)出更高的占據(jù)比例（嵌合率）。表明其長期的自我更新能力與競爭優(yōu)勢。

圖注：ADP-庚糖賦予了 DNMT3A突變 HSCs 增強(qiáng)的長期造血能力和自我更新能力

同樣效果的還有體外實(shí)驗(yàn)：ADP-庚糖處理增加了DNMT3A突變HSCs中EdU陽性細(xì)胞的比例，表明其增殖增加。并且相比對照組，處理組HSCs表現(xiàn)出明顯的競爭優(yōu)勢，其連續(xù)集落形成能力增強(qiáng)。

而這一切，均與ALPK1有關(guān)——在ALPK1、DNMT3A雙突變體細(xì)胞類型中，ADP-庚糖處理并不會出現(xiàn)以上現(xiàn)象。

至此，整個(gè)故事的鏈條也已完整：

衰老破壞腸道屏障完整性→ ADP-庚糖泄漏→ ADP-庚糖被骨髓的DNMT3A突變的HSCs捕獲→通過UBE2N激活NF κB 信號通路 → 誘導(dǎo)了一套獨(dú)特的基因表達(dá)程序 → DNMT3A突變HSCs 保持在增殖、自我更新的狀態(tài) → 克隆性造血程度加劇→ 增加患血液腫瘤、心血管J病等多種衰老相關(guān)J病風(fēng)險(xiǎn)。

時(shí)光派點(diǎn)評

所以這么一看，維持我們的腸道屏障完整性與菌群平衡，或許要比我們想象的更能影響整體衰老速度和健康狀況。那問題來了，在我們?nèi)粘Ｉ钪校趺醋霾拍馨饣匾痪帜兀?/p>

這里派派派也給大家提供幾條建議：

1、調(diào)整我們的飲食結(jié)構(gòu)（增加膳食纖維），改善腸道屏障；

2、補(bǔ)充益生元/益生菌來調(diào)控腸道菌群，從而減少產(chǎn)生過多ADP-庚糖的細(xì)菌，增加有益菌比例。

當(dāng)然，如果拉長視角，本研究揭示的信號通路，也自然成為了一個(gè)值得深入探索的“潛在干預(yù)靶點(diǎn)”。 開發(fā)出調(diào)節(jié)ALPK1活性或是其下游信號（UBE2N）的藥物，阻止突變細(xì)胞獲得競爭優(yōu)勢，預(yù)防CHIP引發(fā)的各種衰老J病風(fēng)險(xiǎn)。這也是一個(gè)新的可能性和研究方向。

—— TIMEPIE ——

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