前言

近年來(lái)，以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點(diǎn)的放射配體療法（RLT）在前列腺癌治療領(lǐng)域獲得了廣泛認(rèn)可。為了進(jìn)一步提升治療效果，將RLT與不同的治療方法聯(lián)合應(yīng)用已成為了研究熱點(diǎn)。其中，177Lu-PSMA RLT與恩扎盧胺聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）一線治療的Ⅱ期ENZA-p研究主要終點(diǎn)榮登The Lancet Oncology（IF：41.6）封面，2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)（ASCO GU）上，公布了其總生存期（OS）和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）的結(jié)果，展現(xiàn)了國(guó)際上對(duì)177Lu-PSMA RLT的認(rèn)可。為此，醫(yī)脈通特邀上海市第一人民醫(yī)院劉承教授和邢巖教授共同分享ENZA-p研究最新進(jìn)展，探討RLT在前列腺癌中的應(yīng)用前景。

專家簡(jiǎn)介

- 劉承 教授 -

上海市第一人民醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

• 上海市第一人民醫(yī)院泌尿外科臨床醫(yī)學(xué)中心副主任，泌尿腫瘤二科主任

• 上海交通大學(xué)泌尿外科研究所副所長(zhǎng)

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)青年委員/青年學(xué)組委員

• 北京腫瘤防治研究會(huì)泌尿生殖腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目6項(xiàng)

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)青年學(xué)組委員

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化學(xué)組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)委員/北京腫瘤學(xué)會(huì)臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)前列腺癌專家委員會(huì)委員/中國(guó)健促會(huì)腔鏡內(nèi)鏡外科分會(huì)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖腫瘤委員會(huì)前列腺癌學(xué)組委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)青年委員會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組委員

• 中國(guó)健促會(huì)腔鏡外科分會(huì)委員

• 國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤控制中心前列腺癌專家委員會(huì)委員

• 《現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志》編委

- 邢巖 教授 -

上海市第一人民醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任（主持工作）

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)第十二屆繼續(xù)教育學(xué)組委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)診療一體化學(xué)組委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員

• 上海市核學(xué)會(huì)理事，實(shí)驗(yàn)核醫(yī)學(xué)與核藥學(xué)專委會(huì)副主任委員

• 上海市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)工程分會(huì)副主委

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)專委會(huì)常委

• 美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上、青年項(xiàng)目、上海市衛(wèi)健委臨床研究等科研項(xiàng)目，發(fā)表SCI論文30余篇，獲2022年教育部高等學(xué)校科學(xué)研究秀秀成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。副主編《《PET/CT及PET/MRI疑難病例解析》、《PET/CT圖譜》、《走近神秘的核醫(yī)學(xué)》、《漫畫(huà)核醫(yī)學(xué)與骨骼健康》

ENZA-p研究憑借出色的研究成果多次在國(guó)際腫瘤大會(huì)中報(bào)告，也多次登上期刊封面。能否請(qǐng)您為大家介紹一下ENZA-p研究有哪些設(shè)計(jì)亮點(diǎn)？

劉承 教授

目前，mCRPC患者接受雄激素受體通路抑制劑（ARPI）單藥一線治療的5年OS率僅為26%，而具有多發(fā)轉(zhuǎn)移、堿性磷酸酶≥正常參考值上限和白蛋白低于中位值（3.8g/dL）等風(fēng)險(xiǎn)因素的患者預(yù)后更差，ARPI單藥一線治療5年OS率進(jìn)一步降至5%[1]。在此背景下，ENZA-p研究獨(dú)樹(shù)一幟，將ARPI和177Lu-PSMA RLT兩種治療方案聯(lián)合用于特定患者（圖1），目標(biāo)人群聚焦存在恩扎盧胺治療失敗高風(fēng)險(xiǎn)的mCRPC患者，包括：乳酸脫氫酶≥正常參考值上限、堿性磷酸酶≥正常參考值上限、白蛋白低于35 g/L、初診時(shí)即為M1、自初診至隨機(jī)分組的時(shí)間<3年、骨轉(zhuǎn)移>5個(gè)、存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、PSA倍增時(shí)間<84天、需要阿片類鎮(zhèn)痛藥時(shí)間>14天，或者既往激素敏感階段接受過(guò)阿比特龍治療，以解決這類人群緊迫的臨床需求[2]。

ENZA-p研究不僅在應(yīng)用人群上進(jìn)行了精準(zhǔn)篩選，而且其治療方案還依托于兩種療法之間的協(xié)同機(jī)制。既往研究表明，恩扎盧胺可顯著上調(diào)前列腺癌細(xì)胞，尤其是耐藥細(xì)胞株中PSMA的表達(dá)水平[3]。這一機(jī)制或可為177Lu-PSMA RLT提供更豐富的靶點(diǎn)，兩種治療能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，即“1+1＞2”的效果，對(duì)癌細(xì)胞造成雙重打擊。這種基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的研究設(shè)計(jì)，有望推動(dòng)前列腺癌治療領(lǐng)域向個(gè)體化、精準(zhǔn)化方向邁進(jìn)。

圖1 ENZA-p研究設(shè)計(jì)

2025年ASCO GU年會(huì)公布了ENZA-p研究的OS與HRQoL結(jié)果，請(qǐng)您為大家解讀一下ENZA-p研究的更新結(jié)果。

劉承 教授

在腫瘤治療中，我們的核心關(guān)注點(diǎn)在于能否延長(zhǎng)患者的生存以及治療期間的生活質(zhì)量，ENZA-p研究同樣評(píng)估了這兩大目標(biāo)。今年ASCO GU公布的最新結(jié)果顯示，177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺組的中位OS較恩扎盧胺單藥組顯著延長(zhǎng)（34個(gè)月 vs. 26個(gè)月，P=0.0053，圖2）。尤其值得注意的是，恩扎盧胺單藥組疾病進(jìn)展后允許交叉至177Lu-PSMA RLT聯(lián)合用藥組，其中有38%的患者后續(xù)接受了177Lu-PSMA RLT治療，仍得到了0.55的HR，體現(xiàn)了該方案的臨床潛力[2]。

圖2 ENZA-p研究OS

在安全性方面，177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺組與恩扎盧胺單藥組發(fā)生3 ~ 5級(jí)不良事件的患者比例分別為46%和44%，兩個(gè)治療組發(fā)生率相似，這也是177Lu-PSMA RLT良好的安全性與耐受性的體現(xiàn)。在此基礎(chǔ)上，再看聯(lián)合療法對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。研究結(jié)果顯示，177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺組患者在無(wú)身體功能惡化生存期（中位數(shù)10.64個(gè)月vs 3.42個(gè)月；HR=0.51，P<0.0001）和無(wú)總體健康及生活質(zhì)量惡化生存期（中位數(shù)，8.71個(gè)月 vs. 3.32個(gè)月；HR=0.47，P=0.0001，圖3）均優(yōu)于恩扎盧胺單藥組[2]。簡(jiǎn)而言之，177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺治療不僅顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，同時(shí)也改善了患者的生活質(zhì)量。

圖3 ENZA-p研究身體功能和總體健康及生活質(zhì)量

ENZA-p研究證實(shí)了177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺方案的長(zhǎng)生存與高質(zhì)量獲益，請(qǐng)您談一談該研究結(jié)果對(duì)未來(lái)中國(guó)mCRPC臨床診療具有哪些潛在的影響？

劉承 教授

PSMA RLT是一個(gè)全新的理念，針對(duì)前列腺癌的“天選靶點(diǎn)”，加用177Lu-PSMA RLT以后，患者的生存期和生活質(zhì)量明顯提升。ENZA-p研究成果也促使我們深入思考177Lu-PSMA RLT的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)與策略，既往VISION研究聚焦于mCRPC后線治療，PSMAfore研究則進(jìn)一步將適用人群前移至化療之前[4,5]，并且于今年3月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)證。相信隨著ENZA-p研究結(jié)果的公布，177Lu-PSMA RLT的適用人群或可前移至mCRPC一線未經(jīng)ARPI治療的患者，為更多不同階段的前列腺癌患者提供全新選擇。

ENZA-p研究取得了中位OS達(dá)35個(gè)月，HR達(dá)0.55的優(yōu)異成績(jī)，請(qǐng)您為大家分析一下為什么177Lu-PSMA RLT聯(lián)合恩扎盧胺方案能夠取得“1+1>2”的治療效果？

邢巖 教授

首先，讓我們來(lái)回顧177Lu-PSMA RLT的作用機(jī)制，PSMA作為一種高度集中在前列腺癌細(xì)胞表面的跨膜蛋白，其在mCRPC中的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)87%，而在正常組織如腦和腸道中，其表達(dá)量不足前列腺癌細(xì)胞的1%[6]。177Lu-PSMA RLT可以通過(guò)PSMA RLT與前列腺癌細(xì)胞表面的PSMA特異性結(jié)合，使藥物精準(zhǔn)定位并聚集于腫瘤細(xì)胞，隨后被內(nèi)吞至細(xì)胞內(nèi)部。此時(shí)，177Lu釋放的β射線對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效殺傷，實(shí)現(xiàn)了針對(duì)前列腺癌的精準(zhǔn)打擊。

從既往的一些臨床研究中，我們可以發(fā)現(xiàn)恩扎盧胺與177Lu-PSMA RLT具有潛在協(xié)同作用。在2024年歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上，ENZA-p研究公布了所有患者接受恩扎盧胺單藥治療15天時(shí)PSMA表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化[7]。研究結(jié)果顯示，70%的患者的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）較基線水平提高了29.7%，同時(shí)68%的患者的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean）升高了13%，68%的患者總腫瘤體積（TTV）較基線升高，升高比例中位數(shù)為28%。另一項(xiàng)研究納入了10例計(jì)劃進(jìn)行RLT治療的mCRPC患者，給予患者恩扎盧胺治療，且在恩扎盧胺治療前后各進(jìn)行一次68Ga-PSMA-11 PET檢查。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)中位11.8天的恩扎盧胺治療，患者全身所有病灶PSMA（SUVmean×腫瘤體積）與肝臟、腮腺和腎臟的比值較治療前分別平均增加了49.3%（P=0.002）、45.1%（P=0.014）和54.9%（P=0.014），均達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。

以上這些研究結(jié)果提示我們，恩扎盧胺治療或可增加mCRPC患者的PSMA表達(dá)，提示恩扎盧胺與177Lu-PSMA RLT療法之間存在潛在的協(xié)同作用，這可能也是恩扎盧胺與177Lu-PSMA RLT二者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合發(fā)揮“1+1>2”的協(xié)同作用的基礎(chǔ)。既往研究進(jìn)一步揭示，雄激素與AR結(jié)合后易位至細(xì)胞核，隨后與PSMA基因的增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合，導(dǎo)致其失活，從而使PSMA表達(dá)下調(diào)。而ARPI可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR的結(jié)合，然后激活PSMA基因上的增強(qiáng)子區(qū)域，使PSMA表達(dá)上調(diào)[8]。

總 結(jié)

ENZA-p研究通過(guò)創(chuàng)新的聯(lián)合策略與科學(xué)的研究設(shè)計(jì)，為mCRPC一線患者帶來(lái)了生存與生活質(zhì)量的雙重提升，隨著177Lu-PSMA RLT聯(lián)合方案的探索深入，其治療患者也將不斷拓展，有望進(jìn)一步改變前列腺癌的治療格局。展望未來(lái)，期待這種基于精準(zhǔn)治療理念的治療策略能夠惠及更廣泛的前列腺癌患者群體，開(kāi)啟“長(zhǎng)生存”與“優(yōu)質(zhì)量”并重的治療新時(shí)代。

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