編者按

在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療征途中，隨著ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）的不斷革新，“高質量長生存”的治療目標已從美好愿景成功邁入現實。它超越了傳統醫學對生命長度的單一追求，將治療維度進一步拓展至生命的寬度與深度。在這場與疾病的博弈中，“高質量長生存”意味著在精準治療的護航下，我們不僅需要追求藥物的顯著療效，同時也應做好用藥風險管控，通過平衡藥物治療療效與安全性，確保患者能夠在長期用藥的基礎上，維持更高的生活質量，從而助力患者跨越生命荊棘，擁抱更加真實而堅韌的人生。基于此，醫脈通特邀中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院薛艷峰教授為我們分享在追求“高質量長生存”的過程中，應如何平衡藥物治療療效與安全性進行ALK-TKI用藥選擇，讓每一位ALK陽性晚期NSCLC患者都能夠在與疾病的共存中，活出生命的尊嚴與精彩。

問題一：間變淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在非小細胞肺癌（NSCLC）的發生發展中扮演著怎樣的角色？為何將其稱為“鉆石靶點”？

薛艷峰教授：ALK是NSCLC重要的驅動基因之一，其基因變異多以融合基因EML4-ALK的形式出現。這種融合通過形成異常激活的ALK蛋白，導致激酶結構域持續激活，進而激活下游信號通路，使細胞增殖調控出現紊亂，從而促進腫瘤發生發展。

基于ALK基因融合低發生率下的高治療價值，其被形象地稱為“鉆石靶點”。既往數據顯示，我國NSCLC人群中僅5.6%為ALK陽性患者[1]，整體相對罕見，然而盡管其發生率較低，但鑒于我國龐大的肺癌患者基數，該類人群不容小覷。近十多年來，ALK-TKI的快速發展與迭代，數次突破了ALK陽性患者的生存紀錄。相較于其他罕見靶點，ALK陽性NSCLC患者能夠從相應的ALK-TKI中獲得顯著的治療效果，進而實現更長生存和更佳生活質量，這意味著其治療價值也如同鉆石般珍貴。此外，由于當前ALK-TKI的用藥選擇極為豐富，在臨床實踐中，ALK陽性NSCLC患者常常被視為“幸運兒”，針對該類患者的疾病管理模式也正逐步轉向“慢病化”管理，這意味著ALK陽性患者不僅能夠實現長期生存，還能在維持較高生活質量的基礎上，通過規范的用藥策略，實現與疾病的高質量長期共存。

問題二：近年來，隨著ALK-TKIs的快速發展與迭代，患者生存獲益得到顯著提升， ALK陽性晚期NSCLC患者進入“慢病化”時代。能否請您闡述一下目前ALK陽性晚期NSCLC患者的治療格局？

薛艷峰教授：精準靶向治療在NSCLC領域的探索始于EGFR突變，ALK基因融合作為NSCLC的關鍵靶點之一，其治療模式同樣經歷了迭代式發展。第一代 ALK-TKI克唑替尼的問世，相較于傳統化療將中位無進展生存期（mPFS）顯著延長至10個月以上[2]。然而，由于其血腦屏障穿透能力較低，且易出現耐藥，臨床應用具有一定的局限性。基于此，腫瘤抑制作用更優、血腦屏障穿透性更強的第二/三代ALK-TKI應運而生。

阿來替尼是第二代ALK-TKI中的代表性藥物，也是首款經NMPA獲批用于ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療的二代ALK-TKI，目前已上市7年，臨床應用經驗極為豐富。阿來替尼在ALEX和ALESIA兩項關鍵III期臨床試驗中均證實，其較一代ALK-TKI克唑替尼可顯著改善患者的PFS獲益[3,4]。2024年ESMO Asia公布的ALESIA研究超7年隨訪結果顯示，56%的亞洲初治ALK陽性晚期NSCLC患者可獲得超7年生存（圖1）[5]，該研究是目前首個且唯一*報道ALK陽性晚期NSCLC患者7年長生存數據的RCT，這意味著助力ALK陽性NSCLC患者實現長生存不再僅僅是一個口號，而是能夠真正為患者帶來臨床意義上的OS改善。在安全性方面，阿來替尼≥3級不良事件（AE）發生率低于克唑替尼，整體安全性表現良好且易于管理[3,5]。此外，在真實世界中，阿來替尼的療效獲益和安全性表現均十分亮眼，實現了從臨床試驗到臨床實踐的一致獲益。可以說，阿來替尼充分符合當下所追求的高效、低毒的用藥準則，其療效與安全性兼優，不僅能夠助力患者實現高質量長生存，還有助于提升患者的治療依從性，而良好的依從性又可進一步對改善患者生存獲益產生積極影響，從而形成良性增效循環。

圖1 ALESIA研究7年隨訪數據中阿來替尼與克唑替尼OS數據對比

第三代ALK-TKI同樣展現出良好療效，III期CROWN研究評估了三代ALK-TKI洛拉替尼和一代ALK-TKI克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。經研究者評估的PFS數據顯示，洛拉替尼組與克唑替尼組的中位隨訪時間分別為60.2個月和55.1個月，洛拉替尼組較克唑替尼組可顯著提升患者的PFS獲益（mPFS：NR vs 9.1個月，HR=0.19，95% CI: 0.13~0.27），兩組5年PFS率分別為60%和8%[6]。洛拉替尼在各亞組分析中同樣展現出良好療效。在安全性方面，總體安全性可控。洛拉替尼≥3級AE發生率高于克唑替尼，兩組3/4級AE發生率依次為77%和57%，5級AE發生率依次為9% vs 5%[6]；兩組因不良事件導致的暫停用藥和劑量減少分別為62% vs 48%和23% vs 15%，兩組導致的永久停藥比例相同，均為11%。此外，目前正在研發的四代ALK-TKI也有望為患者帶來更多治療選擇。

總體而言，在慢病化治療時代，隨著ALK-TKI用藥選擇逐漸增多，應綜合考量藥物治療的療效與安全性，基于患者特征進行個體化選擇，以實現療效最大化與毒性最小化的平衡。

問題三：臨床實踐中，ALK-TKIs治療周期往往較長，選擇藥物時應兼顧其療效及安全性，確保患者長期穩定用藥以實現從治療中充分獲益。您認為在關注ALK-TKIs療效突破的同時，應如何做好相應的用藥風險管控？

薛艷峰教授：隨著ALK陽性晚期NSCLC患者生存獲益進一步提升，患者用藥時間也隨之增加，這對ALK-TKI的長期用藥安全提出了更高要求。臨床醫生需對每種ALK-TKI的不良反應譜有清晰認知，以更好地指導患者進行用藥選擇。

ALK-TKI的常見不良反應通常包括胃腸道不良反應、藥物性肝損傷、高脂血癥等。胃腸道不良反應在當前已獲批使用的多款ALK-TKI中均較為常見，大多為1-2級，目前的處理經驗也較為豐富，但對于≥3級的少數患者也需做好相應管理（如暫停用藥、住院治療）[7]。肝毒性經常被報告為ALK-TKI的嚴重類別相關安全問題，在一到三代ALK-TKI的治療中均較為常見，也是臨床實踐中停藥的主要原因，因此推薦患者可在ALK-TKI治療前、治療開始后每個月進行一次肝功能檢測[7,8]。

高脂血癥則常見于三代ALK-TKI，值得關注的是，ALK陽性NSCLC患者的發病年齡相對較為年輕（中位年齡約50+），正處于高脂血癥高發期（50~69歲）[9]，因此對于ALK-TKI可能誘發的高脂血癥風險需引起重視。盡管血脂異常可通過藥物進行干預，但目前降脂治療的達標率仍較低，DYSIS-China研究[10]提示（N=25317），即使接受降脂治療（87.7%為他汀單藥治療），總體患者LDL-C達標率仍僅為37.3%，極高危患者的達標率更是僅為26.9%。因此，對于ALK陽性患者尤其是已存在血脂異常（或者已經口服降血脂藥物的患者）或其有家族史的患者，在ALK-TKI治療前需做好多學科診療（MDT），同時進行血脂甚至心腦血管功能的基線評估，以明確患者應用哪種ALK-TKI更加適合、更加個性化管理。

此外，在當前高強度工作壓力與快節奏生活背景下，對于一些特殊的藥物不良反應事件也需引起重視。如中樞神經系統不良反應（CNS AE）可導致認知功能（例如記憶障礙、注意力障礙等）、情緒（例如易怒、焦慮、抑郁等）和言語（例如言語減慢和找詞困難）的改變。年輕患者群體在承受疾病負擔的同時，若疊加治療藥物誘發的情緒、認知障礙等風險，可能導致其社會功能和生活質量進一步受損。個別的間質性肺病的發生率在ALK-TKI中報道的數據較少，但作為一種嚴重的肺部疾病，對于存在慢性阻塞性肺病等基礎肺疾病的患者，以及既往有肺間質改變的人群，由于肺部基礎條件較差，必要時可以選擇多學科診療進行充分的病情基線評價，再選擇ALK-TKI。

結合以上ALK-TKI治療中可能存在的風險，在進行治療選擇的過程中，需全面考量患者基線特征，包括血脂評估、肺功能評估、心腦血管風險以及對心理狀態的關注等等。同時對于特異性AE帶來的密切隨訪和復雜管理可能對依從性問題帶來的影響也應考慮其中，在追求療效的同時確保長期用藥的安全性，使患者真正邁向高質量長生存。

專家簡介

薛艷峰 教授

中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院

• 山西省腫瘤醫院 特需醫療部 主任

• 山西省健康管理學會整合診療專委會主委

• 山西省老年醫學學會腫瘤MDT分會副會長

• 山西省抗癌協會腫瘤心理專業委員會副主委

• 山西省健康協會變態反應專業委員會副主委

• 山西省健康管理學會常務理事

• 山西省抗癌協會肺癌專業青委會常委

• 山西省腫瘤標志專業委員會常委

• 山西省腫瘤病理專業委員會常委

• 山西省食管癌專業委員會常委

• 山西省抗癌協會骨腫瘤和骨轉移瘤專業委員會常委

• 山西省抗癌協會肺癌專業委員會委員

• 山西省醫師協會腫瘤免疫治療專委會委員

• 山西省婦幼保健協會婦科腫瘤專業委員會委員

山西省腫瘤醫院特需醫療部MDT團隊

山西省腫瘤醫院特需醫療部MDT團隊成立于2023年3月，是一支致力于腫瘤綜合治療的高質量服務團隊，依托中國醫學科學院腫瘤醫院專家團隊，由院內科、外科、放射治療科、介入治療科、重癥醫學科、病理科、醫學影像科、核醫學PET/CT中心等多個科室的業界知名教授共同組成。MDT團隊遵循國際先進的腫瘤診療理念，注重患者心理、生理以及生活質量需求，充分結合患者的具體情況，制定更個性化、更全方位、更精準化治療方案。

* 截至2025年4月23日

參考文獻（向上滑動查看）：

1. Lan-Ying Gou, Yi-Long, Wu, Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China.[J] .Lung Cancer (Auckl), 2014 Feb 12:5:1-9.

2. Benjamin J Solomon, Tony Mok, Dong-Wan Kim, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J] . 2014 Dec 4;371(23):2167-77.

3. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

4. C. Zhou, et al. Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-na?ve advanced ALK + non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase III ALESIA study. 2022 ESMO Asia LBA11.

5. C. Zhou, et al. ALESIA 7-year update: Alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-na?ve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO Asia 629MO.

6. Solomon Benjamin J, Liu Geoffrey, Felip Enriqueta, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 3400-3409.

7. 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌中國專家建議（2024版）.

8. Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors.[J] .ESMO Open, 2023, 8: 101560.

9. 中國成人血脂異常防治指南.

10. 趙旺, 葉平, 胡大一, 等. 根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》再分析DYSIS-China橫斷面調查 [J] . 中國心血管雜志, 2020, 25(1) : 55-61.

撰寫：Shirley

審校：Shirley

排版：Babel

執行：Babel

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