最近數日，ADC藥物方面的好消息接連不斷。

阿斯利康/第一三共方面，4月21日，其宣布DS-8201聯用帕妥珠單抗在HER2陽性的乳腺癌一線治療中擊敗了 THP（紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗療法）。這可以說是一個里程碑式的事件，將DS-8201進一步向一線治療推進。

吉利德方面，trodelvy也出了好消息。4月21日，吉利德宣布trodelvy聯合K藥在一線治療三陰性乳腺癌中大獲成功，主要終點mPFS相比于化療+PD-1對照組顯著延長。這也是一個里程碑式的事件，標志著IO＋ADC療法在實體瘤方向徹底掙脫了桎梏，進入了一線治療階段。

最近的一些事件總體來看，前景都是ADC的聯用在向一線治療推進，而這也是未來的總體趨勢，相對低毒的ADC取代高毒的化療，與PD-1或者其它類型的單抗聯用，拿到更為廣大的市場。

再從大格局去看，這意味著創新藥市場的整體改變，ADC將為腫瘤治療帶來一個新的時代。

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消息面的分析

首先是DS-8201聯用帕妥珠單抗的消息，帕妥珠單抗是her2單抗，2012年獲得FDA批準上市，算是上一個時代大分子靶向治療的一個探索，該藥在her陽性乳腺癌方面的功績不可磨滅，2020年，它的銷售額已經達到了41.39億美元，這主要是就是靠her2陽性乳腺癌適應癥斬獲的。

再說這個聯用方案——THP。這里我們來看它一線治療的真實世界數據文獻。如圖所示，對于一線治療乳腺癌而言，mOS達到了58.3個月，mPFS達到了19.1個月。這大概就是此前通過三藥聯用——兩個her2抗體加一個化療藥物用在乳腺癌身上能夠達到的效果。

（圖片來源：Real-World Evidence of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel Combination as a First-Line Treatment for Korean Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer）

如果說能夠擊敗這個數據的話，那說明DS-8201聯用帕妥珠單抗的數據將非常超過上述THP的mPFS。具體能超過多少呢？當然現在阿斯利康這里只是說中期結果非常好，那就是說明mPFS數據有著顯著意義，有統計學意義，保守估計HR要達到0.8，mPFS可能需要達到23個月。當然，可能根本不止0.8，畢竟阿斯利康的公告中提到，這次結果具有高度（highly）差異化的統計學意義，我們甚至可以把HR往0.7往上估計。

再說trodelvy。trodelvy選擇三陰性乳腺癌進行切入，目前也賣了四五年，但銷售額一直處于不溫不火的狀態，除了TNBC市場不算大之外，最重要的原因，就是它一直處于后線治療。trodelvy則目前還在15億美元左右的圈子里打轉轉。

想賣的更多，往一線推是必須的。

它的對照組——K藥＋化療聯用此前也有過三期臨床，可以參考此前的數據。基線也是CPS＞10的TNBC患者。在CPS-10亞組中，化療＋K藥的mOS達到了23個月（HR=0.73），mPFS為9.7個月（HR=0.66）。

（圖片來源：Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer）

根據吉利德的說法，做出了統計學的差異，那和K藥＋化療比起來，mPFS的差距至少可以在0.8左右，大概看到0.75-0.85之間。

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重要意義其一——ADC向前推進

前文中也在不斷強調這件事，ADC它要走的路，必然是不斷向前推進治療線數。因為它不是PD-1，尤其對于her2 ADC來說，它能橫向拓展的癌種不算多，所以縱向不斷向前推進治療線數，探索在單一癌種上的全新聯用方案，是ADC拓展適應癥戰略的主要選擇之一。

此前有過T-DM1進行過此方面的嘗試，但是效果不算很好。根據T-DM1的一線治療乳腺癌三期臨床試驗——MARIANNE來看，與曲妥珠單抗加紫杉烷類治療相比，T-DM1單藥治療與T-DM1＋帕妥珠單抗聯用治療均沒有顯示出差異化的療效，HR分別為0.91和0.87，該臨床時間跨度為2010年到2012年，這為當時ADC藥物推進至一線治療蒙上了一層紗。

實體瘤方面的ADC來看，再往后面數，就要數到輝瑞的padcev了。padcev＋K藥用于一線治療尿路上皮癌目前已經獲批，不過獲批針對的是Ib/II期臨床，而不是三期臨床。臨床結果直接看圖，即便對于一線治療來說結果也非常驚艷，而且有ADC＋化療組的對照，cORR治療組達到了64.5，對照組為45.2%。再看下面瀑布圖，97.1%的患者實現了腫瘤的縮小。

（圖片來源：Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer）

基于此，FDA加速批準了K藥＋padcev聯合療法用于一線治療尿路上皮癌。當然，這個意義不止是在ADC療法的推進上，更是在IO＋ADC的聯用上。

再往后就是今天最近幾天發生的“當代史”了。DS-8201終于斬獲了乳腺癌的一線治療通行證。trodelvy也獲得了夢寐以求的進入TNBC一線治療門檻的資格。

ADC的其中一個愿景——從后線向前線推進，正在從理想變成現實。

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重要意義其二——ADC＋IO

我們曾不止一次強調，PD-1類型的單抗不說未來，至少是目前腫瘤治療的基石，K藥是目前的萬精油，可以用于絕大多數癌種。但ADC的癌種目前受到較多限制。但終歸來說，ADC從原理上是比化療更安全的，ADC去迭代化療，與PD-1進行聯用，將會重塑癌癥治療的格局，成為癌癥治療新的基石。

在這點上，我們曾經在諸多文章里面強調此事，例如《》，我們對PD-1單抗＋ADC的臨床應用進展進行了詳盡的敘述，并且預測將來以AK112為代表的雙抗將會取代單抗，成為新的backbone drug。這點我們在寫BioNtech的文章——《》中有過詳盡的敘述，關于BioNTech收購普米斯，將PM8002作為backbone drug去發展，并且目前已經在開展與trop2 ADC的聯用。

最近數日發生的事情，只是對此前敘事的一些印證。trodelvy與K藥聯用達到了差異化的療效，這件事相比于padcev＋K藥還是有較大區別，因為前者是三期臨床，是真正的一錘定音，在最后臨門一腳上驗證了該療法與化療＋K藥相比的優越性。

結語：不管是ADC治療線數向前推進，還是IO＋ADC聯用，兩個趨勢都是醫藥史詩的必然進程，大勢所趨，不可阻擋，只是我們期待的是未來出現更多HR顯著的結果，來進行力度更加充分的驗證。

IO+ADC為腫瘤治療帶來了一個新的時代，ADC的蓬勃發展也在迭代化療這個腫瘤治療的傳統基石，創新藥目前真的在一步步做著“敢教日月換新天”的事業。

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