全球范圍內心腦血管疾病、慢性代謝綜合癥、惡性腫瘤和神經退行性疾病等衰老相關疾病的發病率持續攀升。然而，傳統研究多聚焦于單一器官病變，卻忽視了機體作為整體的系統性衰老分子機制。在此背景下，精準識別調控人類壽命的核心生物標志物（如關鍵基因與蛋白質）已成為延緩衰老、促進健康長壽的研究前沿。這類研究的突破將助力于開發廣譜性抗衰老策略，為延長人類健康壽命提供科學依據。

近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病學科與老年醫學中心團隊在Aging Cell發表題為：Identifying PDAP1 as a Biological Target on Human Longevity: Integration of Mendelian Randomization, Cohort, and Cell Experiments Validation Study的研究成果。研究者創新性地整合孟德爾隨機化分析、前瞻性隊列研究和細胞實驗驗證，系統揭示血小板衍生生長因子亞單位A（PDGFA）相關蛋白1（PDAP1, PDGFA Associated Protein 1)作為壽命調控關鍵節點的生物學功能, 為解析健康長壽的分子通路提供了新視角。

研究團隊首先基于最新基因表達數據（eQTLGen和GTEx），以及5項大型研究的4746種血漿蛋白組學數據，采用孟德爾隨機化結合多性狀共定位技術，系統解析了組織特異性基因轉錄本與血清蛋白水平與父母壽命、極端長壽表型（前1%及前10%長壽人群）具有因果效應關系。隨后，研究團隊在英國生物銀行隊列中評估候選蛋白靶點與全因死亡率及預期壽命的關聯，并通過體外細胞衰老實驗驗證其功能，發現了新的影響壽命的的生物學通路。

研究發現14種血漿蛋白質和9種全血轉錄本對長壽具有獨立因果效應，其中，脂蛋白(a)（LPA）、PDGFA關聯蛋白1（PDAP1）、熱休克蛋白40家族成員A4（DNAJA4）和跨膜蛋白106B（TMEM106B）及其在6種組織中的對應轉錄本均對長壽表現出一致的負面影響。特別值得注意的是，遺傳證據最強的PDAP1作為調控壽命的潛在功能靶點，可通過影響性激素結合球蛋白（SHBG）、肥胖及表觀遺傳衰老加速來縮短壽命。前瞻性隊列研究顯示，PDAP1血漿水平升高與全因死亡率上升及壽命損失年數增加顯著相關。體外實驗證實，細胞衰老伴隨PDAP1表達上調，外源性PDAP1刺激促進細胞衰老，而下調該蛋白可延緩衰老進程并延長細胞壽命。這些發現深化了我們對長壽生物學機制的理解，并為開發促進健康壽命的藥物靶點提供了重要線索，其中PDAP1作為調控人類壽命的明星分子脫穎而出。

孟德爾隨機化研究作為一種成熟的遺傳學方法在因果關系推斷，包括在衰老領域中已得到廣泛應用，本文的優勢在于：首先，本研究整合了多層次的組學數據，包括血漿蛋白質組學和組織特異性轉錄組學。通過將遺傳變異、基因表達和循環蛋白與衰老表型聯系起來，增強了因果推斷的生物學機制基礎，提供了關于壽命或長壽的有生物學前景的靶點。其次，文章進一步開展大樣本、隨訪隊列研究及體外細胞衰老實驗，提供了進一步支持 PDAP1 作為衰老機制調節因子的功能驗證。第三，通過遺傳學了鑒定提供了新的與長壽相關的系列潛在靶點（例如 PDAP1、DNAJA4 和 TMEM106B），為未來的干預提供了潛在的途徑。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院老年醫學中心胡偉國教授、內分泌代謝病學科徐敏教授為該論文的共同通訊作者。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院在讀博士研究生侯田志超、沙子墨、已畢業碩士研究生王琪（目前為英國曼徹斯特大學博士研究生）、老年醫學中心朱元悅博士為共同第一作者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70065

制版人：十一

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