急性髓系白血病（AML）是一種起源于造血干/祖細(xì)胞的高度異質(zhì)性惡性血液腫瘤，具有發(fā)病率高、死亡率高、治療難度大等特點(diǎn)。盡管傳統(tǒng)的聯(lián)合化療在一定程度上能夠緩解病情，但長(zhǎng)期生存率仍未顯著改善，尤其在老年患者中療效更為有限，5年生存率不足10%【1】。近年來(lái)，隨著靶向藥物和免疫治療的不斷推進(jìn)，部分AML患者開(kāi)始從個(gè)體化治療中獲益。然而，AML仍缺乏理想的治療靶點(diǎn)，尤其是兼具髓系特異性且不影響正常造血功能的抗原，限制了其在免疫和細(xì)胞治療方面的進(jìn)一步突破。

CD84是信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子（SLAM）家族成員之一，廣泛參與T細(xì)胞活化、自噬、細(xì)胞因子分泌等免疫過(guò)程【2】，已有研究表明，CD84在慢性淋巴細(xì)胞白血病和【3】多發(fā)性骨髓瘤【4】中發(fā)揮重要免疫調(diào)控作用。然而，盡管CD84在多種免疫細(xì)胞中功能活躍，其在AML中的表達(dá)特征、功能及作用機(jī)制尚不明確，亟待進(jìn)一步研究。

近日，同濟(jì)大學(xué)祝穎慧團(tuán)隊(duì)和美國(guó)City of Hope醫(yī)療中心Flavia Pichiorri團(tuán)隊(duì)在The Journal of Clinical Investigation預(yù)印發(fā)表了題為Identification of CD84 as a potent survival factor in acute myeloid leukemia的研究論文，該研究首次明確CD84是AML中特異性高表達(dá)的膜表面分子靶點(diǎn)，并揭示其作為AML關(guān)鍵生存調(diào)控因子的重要作用。敲降CD84可顯著抑制AML細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)異種移植小鼠的生存期，機(jī)制上，CD84通過(guò)維持AML細(xì)胞的線粒體功能和抗氧化防御，促進(jìn)其生存與疾病進(jìn)展。該研究揭示了一種新型細(xì)胞表面分子調(diào)控AML發(fā)生發(fā)展的功能和作用機(jī)制，同時(shí)為AML治療提供新靶點(diǎn)和新思路。目前，相關(guān)免疫治療的臨床轉(zhuǎn)化研究正在推進(jìn)中。

為系統(tǒng)解析CD84的表達(dá)特征，研究團(tuán)隊(duì)整合公共數(shù)據(jù)庫(kù)并結(jié)合質(zhì)譜流式等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)CD84在早期髓系祖細(xì)胞及其分化譜系中高表達(dá)，而在正常造血干/祖細(xì)胞中表達(dá)較低。多個(gè)AML隊(duì)列分析顯示，CD84在AML骨髓/外周血樣本及細(xì)胞系中顯著上調(diào)，且其高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步分析表明，CD84在各AML亞型中普遍高表達(dá)，主要集中于原始細(xì)胞群，而在正常組織中表達(dá)有限，提示CD84作為AML潛在治療靶點(diǎn)具有選擇性和特異性。

進(jìn)一步功能研究，在AML細(xì)胞系及原代病人細(xì)胞中敲降CD84可顯著抑制AML細(xì)胞的增殖和克隆形成，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步結(jié)合細(xì)胞系來(lái)源及患者來(lái)源異種移植模型，以及MLL-AF9和inv(16) AML小鼠模型，證實(shí)CD84缺失可顯著減弱AML的體內(nèi)移植能力，延長(zhǎng)小鼠生存周期；相反，過(guò)表達(dá)CD84促進(jìn)AML進(jìn)展，該效應(yīng)可通過(guò)CD84敲降逆轉(zhuǎn)。

在機(jī)制研究中，研究者發(fā)現(xiàn)CD84敲降重塑AML細(xì)胞的代謝平衡并誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激。RNA-seq分析顯示，CD84的缺失抑制多條能量代謝通路。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CD84敲降顯著降低AML細(xì)胞氧耗率、糖酵解及脂肪酸氧化能力，并引起線粒體形態(tài)紊亂、膜電位喪失及功能障礙；這些損傷可通過(guò)CD84的重新表達(dá)得到部分恢復(fù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD84敲降抑制谷胱甘肽合成，削弱抗氧化防御能力，增強(qiáng)ROS積累，提示其通過(guò)維持氧化還原穩(wěn)態(tài)中的重要作用。此外，CD84有助于維持轉(zhuǎn)錄因子NRF2的蛋白穩(wěn)定性及核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)抗氧化響應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄活性，而其敲降則增強(qiáng)NRF2與其抑制蛋白KEAP1的結(jié)合，促進(jìn)NRF2泛素化降解，抑制抗氧化轉(zhuǎn)錄程序。綜上，CD84通過(guò)調(diào)控能量代謝、維持線粒體穩(wěn)態(tài)及抗氧化系統(tǒng)，在AML細(xì)胞中發(fā)揮的生存調(diào)控作用。

本研究明確了CD84通過(guò)調(diào)控線粒體功能和NRF2介導(dǎo)的抗氧化通路促進(jìn)AML進(jìn)展的機(jī)制，并結(jié)合多種體內(nèi)外模型證實(shí)了其具備作為AML治療靶點(diǎn)的潛力，為開(kāi)發(fā)新型AML免疫治療策略提供了新的分子基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化依據(jù)。

同濟(jì)大學(xué)祝穎慧研究員為該論文的第一作者及共同通訊作者，City of Hope醫(yī)療中心的Flavia Pichiorri教授為本文最后通訊作者。City of Hope醫(yī)療中心Mariam Murtadha博士、同濟(jì)大學(xué)劉苗苗博士研究生為共同第一作者。

原文鏈接： https://www.jci.org/articles/view/176818

祝穎慧課題組依托于同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院以及附屬東方醫(yī)院，歡迎對(duì)白血病精準(zhǔn)診療感興趣的博士后加入！

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Masetti R, et al. Venetoclax: a new player in the treatment of children with high-risk myeloid malignancies?Blood advances.2024;8(13):3583-95.

2. Martin, M., et al., CD84 functions as a homophilic adhesion molecule and enhances IFN-gamma secretion: adhesion is mediated by Ig-like domain 1.J Immunol,2001. 167(7): p. 3668-76.

3. Binsky-Ehrenreich I, et al. CD84 is a survival receptor for CLL cells.Oncogene2014;33(8):1006-16.

4. Lewinsky, H., et al., CD84 is a regulator of the immunosuppressive microenvironment in multiple myeloma.JCI Insight, 2021. 6(4).

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