為什么百歲老人能活到“百歲”？

當然不是“因為他活到了百歲”這種車轱轆話，雖然有“幸存者偏差”的角度——他們幸運地避開了很多J病和意外。但更讓科學家著迷的是，許多百歲老人不僅長壽，而且在生命的最后階段依然保持著健全的生理功能。

而就在近期，科學家們在《Science》子刊上的一項研究，解開了百歲老人的抗衰秘密：給小鼠T 細胞加上“百歲老人同款”的Bcl-xL基因，能讓它們在衰老過程中保持更健康、更低Y癥的狀態。進而維持身體機能不掉線，肌肉抗衰老，衰弱發生也減少！

在開始之前，派派還得和大家小預告一波：在今年9月即將開幕的時光派第六屆衰老干預論壇上，本文作者之一，美國國家科學院院士—Ana Maria Cuervo教授也將蒞臨現場，屆時，我們或將有機會聆聽她對Bcl-xL的最新獨到見解！

Bcl-xL如何武裝T細胞？

早在2016年的一項研究發現[2]，百歲老人的血液基因表達圖譜（轉錄組），比起普通老年人，反而更接近年輕人的狀態。尤其是Bcl-xL基因，更是在其免疫T細胞中過度表達（有些地區甚至高于年輕人）。

圖注：兩個不同地區（左、中）百歲老人的BCL-xL基因表達量

Bcl-xL在身體的主要任務，就是調節線粒體外膜的完整性，防止細胞色素c釋放引發細胞凋亡 ，而百歲老人的Bcl-xL更接近年輕人……這就讓人有些浮想聯翩了，Bcl-xL在健康長壽中扮演了什么樣的角色？

要搞清楚上面這個問題，首要步驟肯定是先看看過表達 Bcl-xL的 T 細胞，本身實力行不行？結果發現：改造后的T細胞，在面對內在凋亡信號或外在應激（地塞米松處理、去除血清）時，展現出了更低的凋亡率。

圖注：過表達 Bcl-xL 的T細胞凋亡率更低

優秀的代謝水平

不僅生存能力強，改造后的T細胞還展現了更高效的代謝水平。跟對照組相比，它們有著更低的質子滲漏、基礎呼吸、非線粒體氧消耗（nMOC，跟活性氧產生有關）和脂質過氧化水平，表明它們的線粒體利用資源的效率更高，細胞維持基本功能所需的氧氣更少。

圖注：過表達 Bcl-xL 的T細胞代謝水平更優秀

更強的自噬能力

自噬對于清除受損的蛋白質和細胞器、維持細胞穩態至關重要，過表達的Bcl-xL能增強T細胞在營養缺乏情況下的自噬能力，幫助T細胞適應惡劣環境。即便是老年的營養缺乏情況，改造后的T細胞依然能保持不錯的自噬反應。

圖注：LC3-II 是自噬體形成的一個關鍵標記物，其水平的升高通常與自噬活性的增強有關

更不容易產生促Y因子

與對照組相比，改造后的T細胞，尤其是在老年階段，促Y細胞因子（如IL-1β和TNFα）水平比正常T細胞低了一大截，展現出它們更低的促Y傾向，有助于減少與衰老相關的慢性低度Y癥（Y癥衰老）。

圖注：過表達T細胞更不容易產生促Y因子

以上，Bcl-xL賦予了T細胞更強的韌性和更穩定的狀態，打造出一支更年輕、更穩定、低Y癥的免疫力量，但這支升級后的“精銳部隊”，要如何守護我們日益衰老的肌肉？

守護肌肉，告別老態龍鐘

讓我們把視角轉到過表達Bcl-xL的小鼠，與野生型小鼠不同，過表達Bcl-xL的小鼠的調節性T細胞Treg（抗Y和免疫抑制功能）有一個特別的行為模式：并不隨著衰老在脾臟中積累，而是更多地通過血液循環并浸潤到骨骼肌中。

圖注：FOXB3為Treg細胞的一個重要標記物

這樣做的好處顯而易見：Treg細胞減少了肌肉組織中IFN-γ（促Y細胞因子）的產生，建立了一個穩定的低Y癥的環境，而且在非常老的年齡階段（>24個月），IFN-γ水平還明顯低于對照組。

而這種低Y癥環境反過來保護了肌肉細胞的“能量工廠”——線粒體，與對照小鼠相比，過表達Bcl-xL的小鼠的肌肉線粒體外膜更連續，嵴密度也更高，在衰老過程中保持了更完整的結構。

更完整的結構，使得線粒體的氧化磷酸化能力和電子傳遞鏈均得到加強，呼吸效率更高，而且連老年階段肌肉組織中的氧化損傷（脂質過氧化、蛋白質羰基化水平）也出現降低。

圖注：成年和老年過表達 Bcl-xL 的小鼠的肌肉線粒體在不同呼吸狀態下的氧氣消耗率（OCR）更高

綜上，模擬百歲老人 T 細胞的高 Bcl-xL 狀態，確實證明了其能有效抗衰，提升健康壽命。不過話又說回來……這種在細胞和分子水平上的顯著改善——更健康的免疫環境、更強大的肌肉線粒體——能否變現為實在的抗衰成果，讓我們在晚年活得更健康、更有質量？

先來看看對比明顯的肌肉，扒開（bushi）……通過形態學分析看了看，發現轉基因Bcl-xL小鼠，就算老了，肌肉纖維也明顯更壯實（橫截面積更大），里面的總蛋白含量也更多，表明它們的肌肉質量更好。

肌肉優秀，握力、協調性也不在話下：轉基因小鼠在中老年階段的握力、運動協調性的損失較輕。雖然耐力會隨著衰老出現“拉胯”，但里面關鍵的區別在于“衰弱”，轉基因小鼠的衰弱發生率和衰弱程度更低，其非衰弱個體比例幾乎是對照組的兩倍，整體衰弱評分更優秀。

過表達Bcl-xL的T細胞還能幫助小鼠維持更好的身材，少長肥肉。對比體重、脂肪和瘦體重的變化曲線，結果一目了然：普通小鼠會隨著衰老，脂肪蹭蹭上漲，而轉基因小鼠就算老了，脂肪的囤積也少得多，身材保持得相當精干！

同樣優化的還有老年小鼠的糖代謝。葡萄糖耐量測試表明，老年對照鼠在恢復期（就是血糖從峰值降回正常水平的過程）的血糖值依然偏高，相比之下，轉基因小鼠的血糖水平就低很多，表現更優秀。

所以講到這兒，百歲老人的長壽秘訣之一差不多也已經清楚了：提高T細胞中Bcl-xL水平，改善其功能，保持低Y癥的微環境，保護肌肉細胞內的線粒體健康，從而延緩肌肉衰老，促進了更健康的衰老過程。

天使還是魔鬼？

關鍵看“身份”和“場合”！

“等等……Bcl-xL？我怎么記得它在抗衰老中的風評不太好？”沒錯，你的感覺是對的！Bcl-xL在衰老研究中的身份是相當復雜。

有很多研究表明，隨著衰老，組織中會堆積一些停止分裂但又不死亡的“僵尸細胞”。而Bcl-xL的抗凋亡特性[3]，恰恰是幫助這些“僵尸細胞”茍延殘喘的關鍵。

圖注：Bcl-XL通過與Bax競爭結合位點，維持Bax在膜周圍狀態，抑制其激活，從而阻止膜通透性變化和凋亡

這些“僵尸細胞”會持續釋放有害物質，引發身體的慢性Y癥與組織損傷，從而促進衰老。這也是為什么很多旨在清除衰老細胞的Senolytics藥物，要把抑制Bcl-xL作為目標之一[4]。

那問題來了，為啥在這項研究里，Bcl-xL又成了“香餑餑”？

關鍵得看“用在誰身上”和“什么背景下”：本研究是特異性地在免疫T細胞中提高Bcl-xL。旨在提升免疫系統的韌性和穩態，維持健康T細胞的存活和功能，對于抵抗感染、控制Y癥可是頭等大事。

并且，它模擬的是百歲健康老人的特征，這是一種經過自然選擇、有利于健康長壽的模式，而非病理性衰老細胞中的積累，這和幫助衰老細胞存活，完全不是一個路數，關鍵在于Bcl-xL是在哪種細胞、以何種方式發揮作用。

所以Bcl-xL的好壞還得分情況。在不同的細胞、不同的生理狀態下，作用效果可能天差地別。本研究讓我們看到了它在維持免疫健康和促進長壽方面的閃光點，但它幫“僵尸細胞”茍活這事……也沒法否認，未來的研究和應用，可能還得非常精準謹慎才行。

時光派點評

總而言之，Bcl-xL的故事再次印證了衰老研究的復雜性和迷人之處。這種由“身份”和“場合”決定作用的復雜性，恰恰是當前衰老干預研究需要攻克的關鍵點。

如何精準地利用Bcl-xL的有益面，同時規避其潛在風險？還需要更深的理解與更前沿的智慧。不過，給大家帶來一則好消息！本研究的作者之一，國際著名的衰老研究權威 Ana Maria Cuervo 教授，已確認將出席今年9月由時光派主辦的“第六屆衰老干預論壇”！

作為細胞自噬、蛋白質穩態和衰老機制領域的頂尖專家，我們也有理由期待，Cuervo教授或許會在論壇上分享她對 Bcl-xL 這類在衰老中扮演復雜角色的分子機制的看法，為我們理解健康長壽的奧秘帶來寶貴的啟發。

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。