作者｜與安

隨著全球制藥行業競爭愈發激烈上演，藥品專利到期早已成為各大藥企不得不面對的關鍵挑戰之一。今年則尤為關鍵，自2025年起，多款年銷數十億的暢銷藥物即將接連失去專利保護或市場獨占權，在接下來的5年內，市場將迎來新一輪的到期潮，在或將重塑的競爭格局下，對各大藥企提出應對挑戰。

第一季度才剛剛過去，便有數款重磅藥物專利宣告到期，或（經協議延長后）迎來首款仿制藥上市，市場盤直面分食與沖擊。以安進的地舒單抗Prolia和Xgeva為例，其主要專利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年獲批的生物類似藥Jubbonti和Wyost計劃在5月31日正式在美上市。而強生的重磅產品Stelara（烏司奴單抗），經與多家藥企達成和解協議延長至不晚于2025年1月1日，隨后安進的Wezlana便可推進在美上市事宜。

圖1 2025-2029年大型制藥公司因專利懸崖導致的銷售損失圖

悄然逼近的專利懸崖，背后是分秒必爭的市場攻防，躍躍欲試的多種替代產品，無疑將對原研藥企營收和市場份額造成強烈沖擊。對于近在咫尺的專利懸崖的妥當應對，將對各大藥企的未來發展產生至關重要的影響。可以預見，在多款全球銷冠先后迎來專利到期的短短數年內，市場格局或將迎來變革性重塑。

01

默沙東：全球藥王專利懸崖在即

表1 默沙東近5年內專利到期的主要藥物

默沙東或許是對即將到來的專利懸崖危機感到最為恐慌的藥企之一了。多款面臨專利懸崖的產品中，最受關注的莫過于2028年迎來核心專利到期的藥王“K藥”，即其抗腫瘤藥物Keytruda（帕博利珠單抗）。

作為PD - 1 抑制劑，Keytruda是一種人源化的單克隆抗體，能夠特異性結合并抑制 PD-1 受體，從而增強人體免疫系統對腫瘤細胞的攻擊能力。自2014年首次獲批以來，已在全球范圍內獲批用于治療多種癌癥類型，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。

2024年，Keytruda創下了294.8億美元的驚人銷售額，穩坐“藥王”交椅。可以想見，面對專利懸崖，除減少本身對單一產品的依賴外，默沙東也在盡其所能地保護自家銷冠，從開拓新機制和新適應癥、開發皮下注射等新劑型，再到探索組合療法和個性化治療，專利懸崖的幾項主要應對策略都在一一布局推進。

開發聯合療法方面，默沙東可謂十分積極。例如與Modena合作，開發與商業化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157，與K藥聯用，作為治療高風險黑色素癌患者的輔助療法。此前，該司引進科倫藥業兩種ADC藥物的海外權益，同樣也是為了與K藥開發聯合療法。連腫瘤電場療法，該藥也有所涉獵。早在2020年，默沙東就與Novocure達成合作，共同開展腫瘤電場聯合K藥用于非小細胞肺癌治療的臨床研究。

此外，開發新劑型也是其側重手段之一。去年11月，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A治療轉移性非小細胞癌關鍵性三期試驗的結果，顯示療效不劣于靜脈注射，且給藥時間短至2-3分鐘，患者依從性大幅提升。目前已提交上市申請，預計該試驗將支持所有實體瘤的適應癥。對于K藥來說，這不僅有助提升銷售額，也有可能帶來專利期的延長。

當前，該司已為其申請了數百項專利，其中多數涉及新適應癥和新劑型，而非化合物本身。通過構建“專利叢林”，理論上可將其專利保護期延長至2036年。

而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常說的九價HPV疫苗也即將迎來專利到期問題。作為當今全球最暢銷的疫苗之一，Gardasil僅有默沙東的原研藥在銷售，受產能限制等原因，經常供不應求。2024年，該疫苗銷售額達85.8億美元。盡管專利保護期未到，廣闊市場下，萬泰生物、上海博唯、康樂衛士、瑞科生物等多家國內企業早已行動布局，多款九價HPV疫苗已經進入三期臨床試驗。業內預計，國產九價HPV疫苗預計最快在2025年獲批上市。

02

BMS：支柱性資產面臨仿制挑戰

表2 BMS近5年內專利到期的主要藥物

Eliquis（阿哌沙班）是BMS與輝瑞合作開發的口服抗凝血藥物。2024年創下了高達133.3億美元的銷售額，較2023年同比上漲9%，位居全球第四，扛起業績大旗。作為一款FXa抑制劑，Eliquis通過選擇性地抑制凝血因子Xa，減少凝血酶的生成，從而發揮抗凝血作用。這種作用機制使其成為一種有效的抗凝血治療選擇，廣泛應用于心血管疾病領域。

為維護其專利，僅2017年一年，BMS和輝瑞就聯合向25家已向FDA申請批準其仿制藥的公司提起了專利侵權訴訟。此外，二者還與部分仿制藥商達成和解協議，將仿制藥的上市時間推遲到2027年或更晚。同時，兩家藥企還采取了專利布局策略，包括申請新的專利和延長現有專利的保護期。例如，美國專利商標局授予Eliquis一項關鍵組合物專利，將其保護期從2023年2月延長至2026年11月。此外，BMS和輝瑞還通過開發新劑型和新適應癥來延長其市場獨占權。

而“OK大戰”多年，同為PD-1抑制劑的O藥，則與K藥一樣，將在2028年迎來專利保護結束。O藥，即Opdivo（納武利尤單抗），可以說是BMS最突出的資產，主要用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌。為了延長專利保護期，BMS通過推出新劑型（皮下制劑）和新適應癥開發，成功將Opdivo的專利保護期延長至2028年。值得一提的是，作為全球首個PD-1抑制劑，O藥自2018年被K藥反超并壓制多年后，終于在皮下劑型的推進上領先一步，早于K藥獲得了FDA批準。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明質酸酶）用于所有已批準的適應癥，成為全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

Revlimid則是一款免疫調節劑，主要用于治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征。其核心專利在2019年過期，剩余大部分專利保護則于2022年結束，但2024年仍然為BMS創下了57.7億美元的銷售額，市場表現依舊可圈可點。為了延長Revlimid的市場獨占權，BMS通過與多家仿制藥商達成和解協議，允許其在特定時間銷售有限數量的仿制藥，從而延長專利保護期至2025-2026年。

面對即將到來專利懸崖及隨后的銷售額下降預期，BMS選擇通過削減成本來度過難關。2024年4月，該司啟動了重組計劃，裁員超過2千人，以期到2025年節省高達15億美元。在2024 年全年業務報告中，該司又增加了20億美元的削減成本的目標，預期于2027年實現。

03

強生：近兩年銷冠先后受到沖擊

表3 強生近5年內專利到期的主要藥物

自身免疫性疾病藥物Stelara（烏司奴單抗）是強生2023年的銷冠，主要用于治療銀屑病和克羅恩病。該藥是一種人源化單克隆抗體，可同時靶向白細胞介素 12（IL-12）和白細胞介素 23（IL-23）。這兩種細胞因子在多種免疫介導性疾病中發揮重要作用，通過精準調節免疫系統，Stelara可有效減輕炎癥反應。其專利于2023年9月到期，但經與生物類似藥制藥商達成協議，強生將首款仿制藥的上市時間推遲到了今年。

接下來受到影響的重磅產品則是該司2024年的銷冠——Darzalex（達雷妥尤單抗）。這是一種靶向CD38的單克隆抗體，主要用于治療多發性骨髓瘤，包括新診斷、復發和難治性多發性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射劑型Darzalex Faspro還可用于治療新診斷的輕鏈（AL）淀粉樣變性成人患者。CD38是一種在多發性骨髓瘤細胞表面高表達的蛋白，Darzalex通過與CD38結合，誘導腫瘤細胞死亡，從而實現疾病緩解。2023年該藥全球銷售額超過97億美元，后續則持續強勢上漲，2024年首次突破百億大關達到116.70億美元，同比上漲19.8%。

面對兩大重磅選手的專利到期問題，強生也早早未雨綢繆，通過開發替代療法等措施、削減開支和開展業務重組，從各方面以來緩解沖擊，同時通過在腫瘤、感染、心血管等多個領域的多元化布局，力壓下一個百億美元大單品。

04

諾華：銷售冠亞相繼失去專利保護

表4 諾華近5年內專利到期的主要藥物

Entresto（諾欣妥）是一種口服組合藥物，由兩種降壓藥沙庫巴曲和纈沙坦組成，用于治療慢性（長期）心力衰竭的成人患者，以幫助降低死亡和住院的風險。其中，沙庫巴曲通過阻斷中性肽鏈內切酶（neprilysin）起作用，增加體內有益肽的水平，這些肽可以放松血管并促進鈉和水排泄到尿液中，從而降低血壓。纈沙坦則起到阻斷血管緊張素II的作用，使血管舒張，降低血壓。該藥是首個被批準用于治療指南定義的心力衰竭患者的治療方法，包括射血分數降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分數降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto銷售額達78.22億美元，較前一年同比上漲31%，穩坐第一寶座。

據FDA記錄顯示，近十幾家制藥公司已獲得其Entresto仿制藥的FDA批準，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。對于這個問題，諾華則一直在積極保護Entresto，對包括Torrent等在內的多家仿制藥制造商提起訴訟，并已促成與多家仿制藥申請方的多項保密和解協議，同時也不時有一些法律進展傾向于潛在的仿制藥競爭者。

Cosentyx（蘇金單抗）是一種全人源IgG1單克隆抗體，也是全球首款靶向IL-17A的重磅藥物，通過皮下注射給藥，主要用于治療中重度斑塊性銀屑病、銀屑病關節炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑塊性銀屑病、PsA和AS的病理發生中發揮了重要作用，通過特異性地抑制IL-17A細胞因子，Cosentyx能夠有效緩解疾病癥狀。2024年，Cosentyx銷售額達61.41億美元，較前一年同比上漲25%，位列諾華銷量貢獻第二。

除拓展Cosentyx的適應癥外，諾華還通過優化產品特性，致力保護其市場地位。該司推出了患者可自行給藥的注射筆，并遞交了保護抗體液體制劑的專利申請，對應于注射筆和預充式注射器的抗體制劑。

05

輝瑞：多款重磅產品接連到期

表5 輝瑞近5年內專利到期的主要藥物

Prevnar 13即13價肺炎球菌結合疫苗，可預防13種細菌菌株引起的肺炎、腦膜炎等感染。多年來，輝瑞憑借該藥引領肺炎球菌疫苗市場，自2010年上市以來，一直是全球最暢銷的疫苗之一，在全球范圍內（特別是在嬰兒和老年人群體中）廣泛接種，為輝瑞帶來了巨大的利潤。

為應對專利到期，輝瑞不斷拓展Prevnar（沛兒）系列產品的市場。2021年6月，Prevnar20在美國獲批上市，用于≥18歲人群的接種，進一步擴大了預防面。此外，該司還加大了在研發方面的投入，2023年獲得了7項FDA批準，并通過收購Seagen來加強其腫瘤產品組合，以彌補Prevnar13專利到期導致的損失。

Ibrance（帕博西尼）則是一種口服CDK4/6抑制劑，通過抑制CDK4和CDK6的活性，阻斷腫瘤細胞周期的進展，從而抑制腫瘤細胞的增殖。自2015年2月獲FDA批準上市后，迅速成為乳腺癌治療領域的重要藥物，2024年其銷售額達43.67億元，是輝瑞在腫瘤領域的重要收入來源之一。

針對Ibrance專利到期的問題，輝瑞一方面繼續拓展其在腫瘤領域的研發管線，通過并購和合作等方式加強產品組合，另一方面積極尋求與其他藥物的聯合治療方案，如與羅氏的PI3Kα抑制劑inavolisib聯用，以延長產品的生命周期和市場競爭力。

結語

未來5年，制藥行業將迎來新一輪專利到期浪潮，各家藥企巨頭都將有多款重磅藥物即將喪失市場獨占權，面臨來自大量仿制藥和生物類似藥的激烈競爭。面對迅速逼近的專利懸崖，各大藥企力爭以最大限度地維護自家銷冠的市場地位，常見應對策略主要包括拓展核心分子的新適應癥、探索與其他藥品的聯用等。同時，企業也會通過資產并購、延長市場獨占/延緩仿制藥進入市場以及減少開支等措施，以期平穩度過銷售額預期顯著下降的挑戰性階段。

參考文獻：

制藥在線2025專利懸崖，制藥巨頭能否“舍財渡劫”？

https://www.cphi.cn/news/show-282532.html

中國醫藥創新促進會專利到期后MNC也被重創

https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator

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