前言

結腸癌是常見的發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，好發于直腸與乙狀結腸交界處，以40-50歲年齡組發病率最高，發病率占胃腸道腫瘤的第3位。結腸癌早期無癥狀，中晚期可表現為腹脹、消化不良，而后出現排便習慣改變，腹痛，黏液便或黏血便等癥狀。可根治的結腸癌多采用手術切除治療，但腫瘤浸潤廣泛，或與周圍組織、臟器固定不能切除時，其治療策略就轉向姑息性化療、局部消融/放療，以控制疾病進展、延緩腫瘤生長、延長患者生存時間和維持生活質量為主要目標。本期“一線視角”特邀西安交通大學第二附屬醫院腫瘤內科賈麗君醫師，分享一例伴有肝臟侵犯的dMMR結腸癌病例的診療經過與思考，并邀請西安交通大學大學第二附屬醫院昝瑛教授點評，以深入探討在真實世界中雙免治療等新策略對結腸癌患者的臨床應用價值。

患者基本信息

• 患者馬某，60歲女性

• 主訴：自訴乏力一月余并逐漸加重

• 既往史：合并高血壓史

• 家族史：家族中母親和弟弟均患有結腸癌

• 實驗室檢查：經檢查血紅蛋白異常，腫瘤標志物CEA>2.63 ng/ml及CA199異常升高

• 影像學檢查：提示升結腸級結腸肝區管壁彌漫性增厚伴肝右前葉侵犯，周圍淋巴結增大

• 初診：結腸惡性腫瘤（cT4bN1M0 IIIc期），并伴有肝臟侵犯

病情評估及局部處理

• 對患者腫瘤病灶進行局部切除活檢，術后基因檢測到KRAS Exon-2 G12S/G12D突變，NRAS，BRAF基因檢測為野生型，上腹部增強CT顯示升結腸級結腸肝區管壁彌漫性增厚伴肝右前葉侵犯，周圍淋巴結增大。受限于活檢組織量，無法檢測患者MMR狀態。

• 針對轉移灶初始不可切除結腸癌，治療目標聚焦在控制疾病進展，延長患者生存。根據指南推薦，初始治療行FOLFOX+貝伐珠單抗6周期治療方案。

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患者既往診療情況回顧

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病史資料

患者馬某，60歲女性，合并高血壓病史，母親和弟弟均有結腸癌病史。2024年6月因乏力入院，檢查發現血紅蛋白低，CEA和CA199異常升高，CT顯示橫結腸占位性病變并可能侵犯肝臟。經腸鏡和活檢確診為腺癌II級，基因檢測發現KRAS突變，NRAS和BRAF為野生型。初始診斷為結腸惡性腫瘤（cT4bN1M0Ⅲc期），肝臟侵犯，治療目標是控制疾病和延長生存。

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2

晚期一線治療

根據指南推薦，患者2024年6月至10月行FOLFOX+貝伐珠單抗方案6周期治療方案。CT復查結果顯示結腸腫塊有所縮小，但肝右前葉下段異常強化灶和周圍淋巴結腫大。同時，患者化療耐受性差，胃腸道反應3度，骨髓抑制4度。經和家屬溝通，做肝穿刺活檢測MMR狀態，確認為dMMR。

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晚期二線治療

一線治療效果不佳，患者病情進展，醫師決定再次討論用藥方案，參考CSCO指南推薦的用藥方案，結合患者臨床會診狀況，姑息治療組二線可選擇的方案包括恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗等免疫治療藥物，雙免聯合治療（納武利尤單抗 +伊匹木單抗）方案也是可選擇的治療方案。艾帕洛利托沃瑞利單抗也是可選治療策略之一，臨床研究結果同樣表明其在晚期結直腸癌中有非常顯著的療效。

2024年11月起，為該患者行艾帕洛利托沃瑞利單抗治療，患者耐受性良好，使用2周期后肝轉移灶腫瘤縮小，患者病情穩定，基線病灶長徑總和有縮小，使用3月后，腫瘤明顯縮小，顯示了持續的部分緩解（PR），達到良好的預后效果。

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病例總結

該患者入院后一線化療聯合靶向方案化療對結腸原發灶有所控制，但肝臟轉移灶和淋巴結應答不佳，且患者的治療耐受性差，多次出現胃腸道和骨髓不良事件，未能實現疾病控制。經過對用藥方案和患者實際狀況的多次討論，二線治療采用了艾帕洛利托沃瑞利單抗雙免策略進行治療，用藥后患者反應良好，腫瘤實現明顯縮小，治療獲益顯著。

病例點評

昝瑛教授：結直腸癌（CRC）是全球范圍內發病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一。2022年中國結直腸癌新發病例數達51.7萬例，死亡病例數為24萬例。其新發病例數和死亡病例數分別居于全部惡性腫瘤的第2位和第4位[1]。微衛星狀態是mCRC免疫治療最重要的生物標志物之一，也是這類患者的必檢指標。據統計，微衛星高度不穩定性（MSI-H）在mCRC中的發生率約為3%~5%[2]。目前，MSI-H/dMMR mCRC已經全面進入免疫治療時代，臨床已對多種免疫治療方案進行了探索。在治療策略選擇中，該病例一線FOLFOX+貝伐珠單抗的失敗（肝轉移灶進展+4級骨髓抑制）印證了化療在dMMR結腸癌中的局限性，此類腫瘤可能因高突變負荷導致抗原多樣性，使其對細胞毒性藥物敏感性顯著降低?。而二線采用艾帕洛利托沃瑞利單抗后，患者僅2周期即實現肝轉移灶的體積縮小，3月內達持續PR，且未發生嚴重免疫相關不良事件。

雙免疫療法是目前免疫發展的熱門領域，基于Ⅱ期CheckMate142研究中納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的療效數據[3]，后續開展了Ⅲ期臨床試驗CheckMate-8HW研究，其初步結果顯示，雙免方案的獲益顯著優于單免治療[4]。目前雙免方案已被國家藥品監督管理局（NMPA）批準了MSI-H或dMMR型mCRC一線治療適應證，為我國結直腸癌患者帶來了新的治療選擇。

無獨有偶，2024年ESMO Asia大會中，另一雙免治療策略艾帕洛利托沃瑞利單抗一線治療mCRC的Ⅱ期研究（DUBHE-C-208）初步數據發表[5]，提示患者獲益持久且顯著，基于上述發現，本中心在真實世界中驗證了艾帕洛利托沃瑞利單抗的療效，與臨床研究數據高度吻合，展示了艾帕洛利托沃瑞利單抗在真實世界中良好的療效和安全性，對廣大臨床醫師有一定的參考意義。同時，為進一步驗證“艾托組合抗體”的有效性和安全性，期待未來能開展更大規模的Ⅲ期臨床研究，為更多mCRC患者帶來福音。

病例分享專家

賈麗君 醫生

• 西安交通大學第二附屬醫院腫瘤內科主治醫師

• 陜西省抗癌協會化療專委會委員

• 陜西省抗癌協會青年工作委員會委員

• 陜西省抗癌協會熱療專業委員會委員

• 陜西省抗癌協會腫瘤精準診療專委會委員

• 陜西省抗癌協會抗癌藥物專委會委員

• 西安市癌癥康復協會乳腺癌專委會委員

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會委員

• 發表學術論文多篇，主持西安市科技計劃醫學重點項目1項，參與陜西省自然科學基金項目2項，主持院級新技術1項，參與多項臨床研究

病例點評專家

昝瑛 教授

• 西安交通大學大學第二附屬醫院腫瘤內科 副主任 副主任醫師 博士

• 陜西省抗癌協會轉化醫學青委會副主委

• 陜西省老年醫學會肝膽胰MDT委員會副主委

• 陜西省日間醫療學會化療分會副主委

• 陜西省抗癌協會轉化醫學會委員

• 陜西省抗癌協會神經內分泌腫瘤會委員

• 陜西省抗癌腫瘤綜合治療專業委員會委員

• 陜西省抗癌協會化療專業委員會委員

參考文獻：

[1] 楊明,等. 全國腫瘤登記中心發布的2013年至2022年結直腸癌流行數據趨勢解讀. 中華結直腸疾病電子雜志. 2024;13(3):177-181.

[2] Kocarnik JM, et al. Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(4):269-276.

[3]Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.

[4]Heinz-Josef Lenz, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/ dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. 2024 ASCO 3503.

[5] Li J,et al. Efficacy and safety of iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) in untreated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO Aisa 77p.

撰寫：昝瑛教授團隊

排版：Aurora

執行：Aurora

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