前言

據(jù)2022年國家癌癥中心發(fā)布的惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析顯示，中國發(fā)病前5位的癌癥依次為:肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌，死亡前5位的癌癥依次為:肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌。無論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居首位。而小細(xì)胞肺癌(SCLC)惡性程度更高，易早期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差。約2/3的SCLC患者確診時(shí)為廣泛期 SCLC(ES-SCLC ),以化療為主要治療方式的ES-SCLC，中位生存期僅8-12個(gè)月，1年及2年生存率分別為29.4%和7.0%1,2，5年生存率僅2%3。近年來,免疫治療為ES-SCLC的治療帶來新的希望。本文將分享一例晚期ES-SCLC老年患者接受阿替利珠單抗治療達(dá)到3年無進(jìn)展的獲益病例，以期為該類患者臨床診療提供思路。

柳暗花明，阿替利珠單抗突破ES-SCLC治療天花板

IMpower133研究憑借OS和PFS雙終點(diǎn)陽性結(jié)果成功開啟了ES-SCLC的一線免疫治療新時(shí)代3,其擴(kuò)展研究IMbrella A也報(bào)告了阿替利珠單抗的五年OS率達(dá)12%3，6年OS率為11%5。而隨后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)更是提供了更豐富的臨床證據(jù)。一項(xiàng)多中心、回顧性研究6提示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療顯著延長了ES-SCLC患者（99%患者為IV期）的OS（26.2 vs 14.8個(gè)月，P=0.056）和PFS(7.1 vs 6.1個(gè)月，P=0.009)，3年OS率達(dá)27.5%，并在基線腦轉(zhuǎn)移患者中(無論是否接受局部治療)同樣觀察到PFS的改善（7.0 vs 4.1個(gè)月）。該真實(shí)世界數(shù)據(jù)是國內(nèi)首個(gè)大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)，驗(yàn)證并補(bǔ)充阿替利珠單抗療效的同時(shí)，進(jìn)一步鞏固了阿替利珠單抗聯(lián)合化療在ES-SCLC一線治療中的臨床地位，也為腦轉(zhuǎn)移等復(fù)雜病例提供了新的治療參考。另有多項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)也持續(xù)顯示了阿替利珠單抗聯(lián)合化療在ES-SCLC患者中的臨床療效，包括老年患者（老年患者ORR達(dá)80.5%）7,8。阿替利珠單抗已突破ES-SCLC傳統(tǒng)治療天花板，革新了ES-SCLC的治療模式。

病例精粹，阿替利珠單抗治療晚期ES-SCLC老年患者實(shí)現(xiàn)3年無進(jìn)展

患者為75歲男性。2022年4月13日因反復(fù)咳嗽、咳痰10余年，氣短5月余入院。10年前起每年冬春季受涼后咳嗽，晨間明顯，夜間陣咳，白色粘痰或泡沫痰，無痰中帶血，清晨排痰較多，有時(shí)黃膿痰，不易咳出，量約40ml/天，持續(xù)2-3個(gè)月，伴有刺激性氣味時(shí)氣喘、呼吸困難，自服“消炎，止咳，化痰”藥(具體不詳)病情可緩解。近5月受涼后咳嗽加重，咳白色泡沫樣黏痰，痰多不易咳出，伴有胸悶、氣短不適。

無疫區(qū)、疫情、疫水接觸史,無化學(xué)物質(zhì)、放射物質(zhì)、有毒物質(zhì)接觸史。無吸毒史,無吸煙、飲酒史,生活方式較為健康。平素體健，否認(rèn)病毒性肝炎、肺結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)精神病史、地方病史、職業(yè)病史，否認(rèn)外傷、輸血、中毒、手術(shù)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。2型糖尿病史6年，口服“二甲雙胍緩釋片0.5，每日兩次+瑞格列奈片1mg，每日一次”控制血糖。5個(gè)月前診斷心律失常（室性期前收縮、房性期前收縮）。預(yù)防接種史不詳。無家族類似遺傳病史。

體格檢查顯示，體溫正常，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓155/73mmHg，疼痛評(píng)分0分。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，正常面容，安靜表情，自主體位，神志清醒，檢查合作。皮膚粘膜色澤正常，無皮疹、黃染、出血點(diǎn)，無脫屑、紫癜，毛發(fā)分布正常，皮膚溫濕度、彈性正常，無水腫、肝掌、蜘蛛痣。左下肺可聞及散在喘鳴音及濕羅音。

心電圖示：P：順發(fā) II直立 aVR倒置；QRS波：V1呈rsR'型，SIV5～T6粗鈍，QRS時(shí)限≥0.12s。ST-T：未見異常。提示1、竇性心律2、完全右束支阻滯。

肺功能示：中重度阻塞為主的混合性肺通氣功能障礙。血?dú)馓崾镜脱跹Y。

胸部CT示:左肺下葉不規(guī)則團(tuán)片影，周圍少量磨玻璃影，左肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，多考慮惡性病變，肺癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。左肺舌下葉支氣管受累不除外，右肺上葉后段實(shí)性結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移待除外。

PET-CT示：左肺門影增大，左肺門區(qū)不規(guī)則軟組織密度腫塊，病灶包繞與左舌葉及下葉支氣管起部，并與肺門淋巴結(jié)分界不清，考慮惡性病變:中央性肺癌并肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，間葉或小細(xì)胞來源，左肺下葉外基底段、右肺上葉后段胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，左肺下葉結(jié)節(jié)FDG代謝增高，右肺下葉結(jié)節(jié)FDG輕度攝職，多發(fā)肺轉(zhuǎn)移不除外。縱隔(4R、7組)右肺門散在密度增高淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，性反應(yīng)性增生，轉(zhuǎn)移。

腫瘤標(biāo)志物示：游離前列腺特異性抗原1.25ng/ml，胃泌素釋放肽前體375.56pg/ml。

氣管鏡示：支氣管粘膜病變，腫瘤可能性大。

氣管鏡病理示：(左肺上葉舌段口)灰紅碎小組織一堆，總體積0.3x0.2x0.1cm，提示(左肺上葉舌段口)惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)符合小細(xì)胞癌。

入院診斷：

• 主要診斷：左肺肺惡性腫瘤（小細(xì)胞肺癌T4N3M1b廣泛期IVA期）。

• 繼發(fā)性腫瘤：右肺肺部繼發(fā)性惡性腫瘤，縱隔淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤，肺門淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤。

• 其他診斷：化療后骨髓抑制，2型糖尿病，心律失常（完全性右束支傳導(dǎo)阻滯）。

一線及維持治療經(jīng)過及療效評(píng)價(jià)：

2022.4.29-2022.7.21予阿替利珠單抗1200mg，依托泊苷150mg d1-3,卡泊400mg，4周期。同時(shí)給予水化、補(bǔ)液、抑酸、止吐等對(duì)癥支持治療。

• 2022.5.31胸部CT示：胸廓對(duì)稱，肋骨及胸壁軟組織未見異常。雙側(cè)腋窩未見明顯腫大淋巴結(jié)。肺窗示，雙肺紋理稀疏，肺野透光度欠均，雙肺多發(fā)含氣透亮影，右肺上葉后段實(shí)性結(jié)節(jié)（30 層），大小約11.3×13.5mm，CT值約- 57HU，邊緣淺分葉，增強(qiáng)掃描CT值約為15Hu。右肺下葉背段磨玻璃結(jié)節(jié)（31層），大 小約8.7×7.8mm。左肺下葉不規(guī)則斑片影.

• 1周期后療效評(píng)價(jià)部分緩解（PR）。

圖1 治療期間胸部CT

• 其后停用化療，于2022.8.12開始阿替利珠單抗維持治療 1200mg，33周期。

• 33周期后療效評(píng)價(jià)部分緩解（PR），PFS時(shí)長接近36月。

圖2 治療期間胸部CT

模式革新，阿替利珠單抗開啟ES-SCLC免疫治療新時(shí)代

在本病例中，患者為75歲高齡老年患者，存在糖尿病史，PET- CT顯示多處異常，請(qǐng)胸外科會(huì)診考慮已無手術(shù)機(jī)會(huì)，建議化療。但既往研究顯示，SCLC異質(zhì)性高、侵襲性強(qiáng)，傳統(tǒng)化療對(duì)于ES-SCLC生存獲益不佳9,10，并考慮到患者高齡。基于多項(xiàng)阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療ES-SCLC患者的真實(shí)世界及前瞻性研究數(shù)據(jù)，給與該患者阿替利珠單抗+化療誘導(dǎo)后阿替利珠單抗維持治療的方案，維持治療33周期結(jié)束后的療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），PFS時(shí)長接近36個(gè)月，實(shí)現(xiàn)3年無進(jìn)展，再一次用實(shí)例力證了阿替利珠單抗的卓越療效。阿替利珠單抗作為國內(nèi)首個(gè)獲批用于ES-SCLC一線治療的PD-L1抑制劑，以ES-SCLC一線治療為突破口，逐漸擴(kuò)展至晚期及早期NSCLC應(yīng)用，覆蓋了肺癌多階段治療。未來，相信伴隨著更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，阿替利珠單抗將持續(xù)優(yōu)化肺癌生存曲線，助力更多患者實(shí)現(xiàn)長生存目標(biāo)！

專家簡介

-魏雪梅教授 -

新疆自治區(qū)人民醫(yī)院

• 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師、學(xué)科帶頭人，“天山英才-領(lǐng)軍人才”

• 擔(dān)任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)首屆中青年醫(yī)師工作委員會(huì)副主任委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)第六屆委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺癌工作委員會(huì)委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)整合醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)整合呼吸專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)委員

• CSCO理事、中國肺癌防治聯(lián)盟免疫治療委員會(huì)常委

• 中國中藥協(xié)會(huì)第一屆呼吸病藥物研究專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 新疆自治區(qū)呼吸專業(yè)質(zhì)量控制中心主任

• 新疆醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專委會(huì)副主任委員

• 新疆醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 新疆抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)與姑息專業(yè)委員會(huì)常委

• 新疆抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員

• 新疆抗癌腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)委員，

• 新疆肺癌防治聯(lián)盟主席、慢阻肺聯(lián)盟常委

參考文獻(xiàn)：

[1]ZHENG RS et al. Cancer incidenceand mortality in China, 2016[J].J Natl Cancer Cent, 2022，2(1):1-9.

[2]ZUGAZAGOITIA J et al. Extensive stage small celllung cancer: first-line and second-line treatment options[J].J ClinOncol，2022，40(6):671-680.

[3] Liu S V, et al. OA01. 04 five-year survival in patients with ES-SCLC treated with atezolizumab in IMpower133: IMbrellaA extension study results[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S44-S45

[4]Stephen V Liu, et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133).
J Clin Oncol. 2021,39(6):619-630.

[5] Steven C. Kao , et al. 2024 ESMO ASIA Congress. Abstract 634P.

[6] Chen, H., Ma, X., Liu, J. et al. Real-world evaluation of first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer with atezolizumab plus platinum/etoposide: a focus on patients with brain metastasis. Clinical and Translational Oncology, 2024.

[7]Ayako Shiono，et al. Real-world data of atezolizumab plus carboplatin and etoposide in elderly patients with extensive-disease small-cell lung cancer.Cancer Med. 2023 Jan;12(1):73-83.

[8]Soo Han Kim et al.Real-world evaluation of atezolizumab and etoposide-carboplatin as a first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer. Korean J Intern Med.2023 ,38(2):218-225.

[9]Liling Huang, Yu Feng, Tongji Xie, et al. Incidence, survival comparison, and novel prognostic evaluation approaches for stage iii-iv pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023 Apr 5;23(1):312.

[10]Sabari Joshua K, Lok Benjamin H, Laird James H, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2017, 14: 549-561.

編輯：Pia

審校：Felicia

排版：kenken

執(zhí)行：Babel

本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。