在GLP-1“新標(biāo)地”的口服領(lǐng)域，戲劇性持續(xù)上演。

不到一周的時(shí)間里，有人失意——輝瑞因肝毒性問(wèn)題終止danuglipron的研發(fā)；有人舉杯——禮來(lái)宣布口服GLP-1藥物orforglipron取得突破性成果。

作為得意者，近日，禮來(lái)首次公布o(jì)rforglipron的III期臨床數(shù)據(jù)，宣布該藥治療2型糖尿病達(dá)到主要終點(diǎn)與多項(xiàng)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，能顯著降低患者體重并改善血糖控制，“并且安全性與注射型GLP-1藥物一致”。

緊隨其后，禮來(lái)股價(jià)應(yīng)聲飆升14.3%，市值逼近8000億美元。

華爾街分析師普遍認(rèn)為，GLP-1減肥藥領(lǐng)域正在從注射劑型向便捷的口服形式轉(zhuǎn)變。“禮來(lái)在商業(yè)布局和臨床管線上取得重大進(jìn)展，正在扭轉(zhuǎn)諾和諾德的先發(fā)優(yōu)勢(shì)”。

多年來(lái)的“你追我趕”中，新的王者即將加冕。

1

媲美注射類療效

蒙特利爾銀行資本市場(chǎng)部分析師在研報(bào)中評(píng)價(jià)稱：“禮來(lái)成功實(shí)現(xiàn)了口服藥物達(dá)到注射類GLP-1藥物療效的目標(biāo)。”

Orforglipron是非肽類口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），最初由日本中外制藥（Chugai Pharmaceutical）發(fā)現(xiàn)，禮來(lái)在2018年以5000萬(wàn)美元首付款獲得其全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

這款產(chǎn)品的作用機(jī)制與司美格魯肽類似，通過(guò)激活GLP-1受體實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血糖、抑制食欲的效果，但其無(wú)需依賴多肽結(jié)構(gòu)（如司美格魯肽）即可激活受體。

此次公布的III期數(shù)據(jù)，來(lái)自禮來(lái)ACHIEVE-1研究，這是該公司為orforglipron設(shè)計(jì)的七項(xiàng)III期試驗(yàn)中的首項(xiàng)成果，旨在比較orforglipron 3mg、12mg和36mg單藥治療與安慰劑對(duì)比，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中的有效性與安全性。

研究顯示，與安慰劑相比，三種劑量組患者在40周治療后糖化血紅蛋白（A1C）均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著下降，降幅介于1.3%至1.6%之間。

在評(píng)估減重效果的次要終點(diǎn)方面，高劑量組（36mg）患者體重平均下降7.9%，顯著優(yōu)于安慰劑組的1.6%。

圖源：禮來(lái)Lilly

“這些數(shù)據(jù)代表了一款一上市就能成為重磅產(chǎn)品的最佳情況。”Jefferies分析師Akash Tewari不吝贊揚(yáng)。

安全性數(shù)據(jù)顯示，orforglipron的不良反應(yīng)特征與GLP-1類藥物整體趨勢(shì)一致，主要表現(xiàn)為輕度至中度的胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）。36mg劑量組因副作用停藥率為8%，安慰劑組為1%。試驗(yàn)期間未發(fā)現(xiàn)肝臟安全性信號(hào)。

數(shù)據(jù)充分驗(yàn)證了orforglipron的安全性，盡管仍需關(guān)注較高比例的消化道反應(yīng)，但整體耐受性良好。

關(guān)于ACHIEVE研究III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的更多結(jié)果，以及orforglipron用于體重管理的ATTAIN III期臨床研究結(jié)果，禮來(lái)表示將在今年年底前發(fā)布。

2

全方位“超車”

目前唯一一款獲批的口服版GLP-1產(chǎn)品Rybelsus，于2019年9月在美國(guó)上市，用于II型糖尿病。諾和諾德也在推動(dòng)這款產(chǎn)品的減重適應(yīng)癥，但在去年8月披露減重III期OASIS 4研究完成后，至今沒(méi)有更新進(jìn)展。

禮來(lái)則預(yù)計(jì)，將在今年年底前向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron用于體重管理的上市申請(qǐng)，并于2026年提交其用于治療2型糖尿病的上市申請(qǐng)。

除了在減重部分有望實(shí)現(xiàn)“超車”之外，禮來(lái)orforglipron在給藥方式上更為便捷：支持每日一次口服，全天任意時(shí)間服用，且無(wú)飲食或飲水限制，靈活性和患者依從性顯著優(yōu)于Rybelsus。后者需每日早晨空腹服用，且服藥后30分鐘內(nèi)不得進(jìn)食或飲水。

關(guān)于藥品供應(yīng)，禮來(lái)顯得做足準(zhǔn)備。

2024年2月，禮來(lái)就開(kāi)始擴(kuò)建生產(chǎn)基地，公司聲明若獲批將確保“全球供應(yīng)無(wú)虞”。最近，禮來(lái)披露價(jià)值近5.5億美元的庫(kù)存，“主要與Orforglipron相關(guān)”。有報(bào)道稱，禮來(lái)計(jì)劃在5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)orforglipron在美國(guó)的全部供應(yīng)本地化生產(chǎn)。

與注射類司美格魯肽和替爾泊肽不同的是，口服小分子藥物orforglipron生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單，產(chǎn)能易擴(kuò)張，“其供應(yīng)不會(huì)成為瓶頸”。Leerink Partners分析師也表示，禮來(lái)將成為唯一一家擁有易于生產(chǎn)的口服GLP-1藥物的公司，領(lǐng)先新競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手近三年。

3

擴(kuò)大領(lǐng)地

自2021年司美格魯肽的減重適應(yīng)癥爆火出圈后，GLP-1的熱度一波高過(guò)一波。

在這類藥物的帶動(dòng)下，禮來(lái)2024年全球營(yíng)收約450.43億美元，同比增長(zhǎng)32%。兩款“替爾泊肽”Mounjaro（糖尿病版）和Zepbound（減重版）合計(jì)貢獻(xiàn)營(yíng)收超過(guò)164億美元，同比暴增208%，市值更是穩(wěn)居制藥企業(yè)榜首。

另一位GLP-1“大戶”諾和諾德，僅憑司美格魯肽一款產(chǎn)品就在2024年?duì)I收超過(guò)290億美元，公司整體營(yíng)收約為421億美元，同比增長(zhǎng)25%。其圍繞司美格魯肽跑馬圈地，迭代出減重版與口服版。

但諾和諾德的短板也很明顯，除了司美格魯肽這單一爆款外，其他產(chǎn)品的亮點(diǎn)并不多。

曾被Evaluate Pharma分析師盛贊“2025年將是cagrisema之年”的cagrisema也是高開(kāi)低走。

將胰淀素類似物cagrilintide與GLP-1受體激動(dòng)劑semaglutide聯(lián)合在一起產(chǎn)生的cagrisema，一度承載著接續(xù)司美格魯肽的厚望。但cagrisema III期臨床數(shù)據(jù)REDEFINE 1和2先后未達(dá)市場(chǎng)預(yù)期，導(dǎo)致公司市值瘋狂縮水。

屋漏偏逢連夜雨。1月17日，美國(guó)CMS公布第二批藥價(jià)談判名單中，諾和諾德用于降糖減重的GLP-1產(chǎn)品——Ozempic、Rybelsus、Wegovy——首當(dāng)其沖，這三款產(chǎn)品也位列這家公司去年的暢銷榜前三。

反觀禮來(lái)，在REDEFINE 1結(jié)果見(jiàn)諸報(bào)道前，先行披露Zepound與Wegovy“頭對(duì)頭”研究結(jié)果：無(wú)論在主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，Zepound都超越了Wegovy。

GlobalData預(yù)測(cè)，到2030年，Zepbound的年銷售額將達(dá)到272億美元，遠(yuǎn)超Wegovy的187億美元。高盛也表示，盡管諾和諾德和禮來(lái)分享80%的減肥藥市場(chǎng)，但顯然禮來(lái)版圖會(huì)更大。

GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替爾泊肽于2022年獲批，依靠更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)，上市后放量速度遠(yuǎn)超司美格魯肽，上市的第一個(gè)完整年度就爆賣49.26億美元，一如Mounjaro問(wèn)世的驚人發(fā)展路徑：上市當(dāng)年暢銷近5億美元，第二年高漲至51.63億美元，2024年更是沖破百億美元大關(guān)（115.401億美元）。

去年12月，Zepbound在美獲批阻塞性呼吸睡眠（OSA）。此外，禮來(lái)已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交替爾泊肽治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)有望在今年獲得批準(zhǔn)。

Mounjaro和Zepbound正逐漸蠶食Ozempic和Wegovy的市場(chǎng)份額。

—結(jié)語(yǔ)—

雙靶點(diǎn)之外，禮來(lái)在三靶點(diǎn)藥物的進(jìn)展上也名列前茅，其擁有目前臨床進(jìn)度最快的三靶點(diǎn)產(chǎn)品retatrutide。

Retatrutide是一款同時(shí)靶向GLP-1R/GIPR/GCGR的降糖減重藥，在替爾泊肽的基礎(chǔ)上，通過(guò)激活GCGR增加能量消耗，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)超出雙靶點(diǎn)的血糖控制和體重減少的效果。II期研究終點(diǎn)48周的體重變化上，12mg組的體重降幅達(dá)到24.2%。

競(jìng)爭(zhēng)仍在繼續(xù)。今年3月，諾和諾德也花重金引進(jìn)聯(lián)邦制藥GLP-1R/GIPR/GCGR激動(dòng)劑UBT251，目前處在II期臨床階段。

兩家巨頭之外，國(guó)內(nèi)外的諸多企業(yè)也都在探索GLP-1更多的想象空間。

同樣是在3月，甘李藥業(yè)GLP-1RA雙周制劑博凡格魯肽注射液，在美國(guó)肥胖/超重受試者中的II期臨床研究完成首例受試者給藥，該研究頭對(duì)頭替爾泊肽；恒瑞醫(yī)藥口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535片用于減重適應(yīng)癥的III期臨床研究也已啟動(dòng)。

MNC如羅氏、安進(jìn)、默沙東、阿斯利康等，都有GLP-1產(chǎn)品正在開(kāi)發(fā)中。

參考文章：

1、Eli Lilly reports first Phase 3 data for oral GLP-1, posting a win in diabetes；endpoints

2、Lilly's oral GLP-1 drug delivers Ozempic-like efficacy in phase 3 diabetes trial；fiercebiotech

3、Lilly Skyrockets on ‘Injectable-Like Efficacy’ for Oral GLP-1 in Phase III Diabetes Trial；Biospace

4、禮來(lái)第一款超級(jí)“重磅炸彈”誕生，替爾泊肽收入狂飆164億美元；醫(yī)藥魔方

5、；同寫(xiě)意

6、禮來(lái)首個(gè)小分子口服GLP-1RA藥物orforglipron 3期臨床研究成功；禮來(lái)Lilly

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