“膝蓋疼，補鈣或吃止痛藥就行。”這個“常識”幾十年來一直被骨關節炎患者奉為經典。

人老腿先老。骨關節炎被稱為“不致命的癌癥”，其危險因素不清、發病機理不明，目前還沒有藥物可阻止病情進展，更沒辦法根治，全球骨關節炎治療長期停滯于“鎮痛治標”狀態。

25年前，雷光華在中南大學湘雅醫院獲骨科學博士學位。彼時他就敏銳地意識到，隨著社會老齡化程度不斷加深，包括骨關節炎在內的退行性疾病越來越普遍。當時，脊柱內固定機械、骨折微創復位固定、骨修復材料研發等是骨科的熱門領域，他卻選擇了一個前人不太關注的“冷門”方向——探尋骨關節炎發病機理與防治策略。

這是一場持續十多年的“醫學緝兇”。最終，雷光華團隊和中國科學院上海藥物研究所研究員謝岑科研團隊合作，發現骨關節炎不僅僅是關節局部“用壞了”，還是腸道引發的一個“系統事件”——人體腸道菌群失調打響了“第一槍”，引發膽汁酸代謝紊亂，最終導致骨關節炎。

該成果近日在線發表于Science，湘雅醫院教授雷光華、曾超、魏捷和上海藥物研究所研究員謝岑為共同通訊作者，湘雅醫院為論文第一單位和第一通訊單位。該研究徹底顛覆了骨關節炎就是關節磨損等局部因素所致疾病的傳統認知，系統提出骨關節炎“腸-關節軸”發病機制新學說，并發現“熊去氧膽酸（UDCA）”有望老藥新用治療骨關節炎。

25年前“押對了題”

回顧此次成果，雷光華25年前的研究方向選擇尤為關鍵，他感嘆“押對了題”。

2000年6月，在湘雅醫院碩博連讀的雷光華正式畢業。主攻骨科的他，開始思考未來的科研之路。

1999年，?我國正式進入老齡化社會?。隨著人口老齡化程度不斷加深，骨關節炎和骨質疏松等衰老性疾病的發病率逐步上升，但彼時無論是學術界，還是廣大民眾，對骨關節炎的重視程度和認識深度都還非常不夠。

“此前骨關節炎的發病機制一直不清楚。”雷光華介紹，骨關節炎的發病機制之所以難以研究清楚，在于其發病涉及年齡、遺傳、肥胖、關節損傷、代謝異常等多種因素。不同患者的發病原因可能差異顯著，且病程緩慢，多則數十年，早期病理變化可能無癥狀，導致研究難以捕捉到起始關鍵事件。

同時，其研究模型有一定局限性，小鼠、大鼠等動物模型的關節結構、力學負荷和代謝與人類存在差異，實驗成果難以完全轉化到人體；分子機制可能涉及多種細胞因子、酶和信號通路，相互作用復雜；治療反應差異也大。這些異質性在一定程度上會影響研究結果。

重重困難導致既往探索鮮有突破性成果，也讓一大批科學家望而卻步。

雷光華說，某種疾病的治療方法和藥物越多，就越說明學術界還沒搞清楚其發病機理，因為只有機理清楚了才能一招制“敵”。骨關節炎當時就面臨這種情況。為此，他下定決心要揭示骨關節炎發病機制：“找不到骨關節炎真正有效的干預靶點，研發多少新藥都會‘無功而返’，只有從根本上明確機理和靶點，才能真正讓患者受益。”

如何更有效開展研究？雷光華發現，當時骨關節炎的主要研究特點是“散”。

“有些團隊只做細胞、基因等基礎研究，有些團隊只做臨床研究，有些團隊則專注研發藥物和器械，整體看各方面都有布局，但各自為政難成體系，這樣的研究范式就骨科領域而言往往事倍功半。”雷光華說。

基于此，雷光華團隊確立了集“臨床研究-基礎研究-轉化研究”為一體、從大樣本人群研究出發的全新研究范式。“只專注一項‘單點爆破’，科技攻關的質量和效果會大打折扣，只有系統性全鏈條式研究，才能讓好成果更快落地。”

在數萬份糞便等樣本數據中找答案

系統研究一種疾病的危險因素、自然轉歸乃至發病機理，必須建立自然人群隊列。也就是說，科學家們要持續多年“暗中觀察”一群普通人的日常生活細節和健康狀況，才能找出哪些習慣或因素更易致病，進而破譯疾病密碼。

“大多醫學研究是研究已得病患者，但往往難弄清楚他們得病前經歷了什么。”雷光華說，只有長期隨訪自然人群隊列，廣泛收集相關樣本和數據，才能通過科學分析發現更有意義的現象和結果。

在哪里建立自然人群隊列？這個地方要有代表性，當地居民愿意參與、能長期堅持并穩定居住本地，這樣才能確保隨訪質量。

湖南省湘西土家族苗族自治州龍山縣曾是國家級貧困縣，地勢北高南低、東陡西緩，武陵山脈橫亙全縣，最高海拔超1736米，也是整個湘西州的最高海拔。

經過大量調研，雷光華團隊決定在龍山縣建立自然人群隊列。“這兼具科學性與公益性。建隊列之初當地交通尚不太方便，人口遷移率較低，能更好地進行長時間隨訪，且當地山路多，民眾患骨關節炎的可能性更大。當時的貧困地區亟須優質醫療資源提供健康服務。”雷光華說。

2013年，該團隊正式在龍山縣建立“湘雅骨關節炎研究（XO Study）”大樣本自然人群隊列。

論文共同通訊作者曾超介紹，XO Study隊列納入了在龍山縣隨機抽樣的25個自然村的50歲及以上社區居民共4080人，擬連續隨訪20年，現已隨訪超10年。隊列系統收集了問卷、體格檢查、實驗室檢查、多關節多種類影像學等數據以及多種類生物樣本，并開展了微生物組、代謝組、全基因組等多組學檢測。

“血液、尿液、唾液、糞便、牙菌斑等都要檢測，總共多達24個檢查項目，一般體檢項目都沒這么全，同時還給當地居民進行健康科普。每次隨訪團隊都超20人，兩輛體檢大巴車從長沙開進湘西山區，一待就是兩個多月。”雷光華說，這不僅需要大量人力、物力等，還要有堅忍不拔的品質才得以長期堅持。

雷光華回憶，為避開農忙季，隨訪一般在冬季開展，天氣嚴寒、缺少取暖設備就燒炭取暖，房間不夠、缺少被子就幾個人一起擠大通鋪，交通不便、車馬難行就肩挑手提搬運設備，語言不通、交流不暢就主動學習當地方言。

令他印象最深刻的是，有位老人腿腳不便，且山路崎嶇沒法走下山做檢查，X光機、超聲機、骨密度測定儀等相關醫療設備也難搬上山，湘雅醫院博士后李嘉添醫生索性背著老人下山檢查。“有太多這樣的感人瞬間，團隊成員在這樣的研究實踐中得到充分鍛煉。”雷光華說。

通過長期大量隨訪檢查，團隊成功構建了大樣本多組學數據庫。“這是破譯骨關節炎的最關鍵密鑰。”雷光華介紹，基于海量的人群數據，團隊“揪出”骨關節炎的“真兇”，發現血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與骨關節炎及其嚴重程度呈顯著負相關。這一發現在該團隊另一項自主建立的獨立人群隊列“湘雅步行研究”中得到驗證。

腸道“叛變”引發膝蓋衰老

GUDCA如何影響骨關節炎？

“我們逐步發現，在骨關節炎病程進展快、病情嚴重的人群中，GUDCA水平要低一些。”雷光華說，這讓團隊非常振奮，“終于找到了突破口”。

△雷光華和團隊成員探討科學問題

緊接著，團隊通過動物實驗驗證顯示，動物在攝入GUDCA后，其骨關節炎得到一定緩解，這進一步說明GUDCA對治骨關節炎有效。

深入研究后又獲“蛛絲馬跡”。原來，GUDCA和腸道有一定關聯，它可選擇性抑制腸道中的法尼醇X受體（FXR）。敲除這個受體后，腸道中的干細胞FXR會大量增殖，從而增加其分化成的L細胞數量，并促進L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），最終使血清GLP-1水平升高。

團隊進一步發現，骨關節炎患者血液GLP-1水平會降低，且血液與滑液GLP-1水平正相關。研究人員將GLP-1受體抑制劑注射到關節腔，發現它可阻斷GUDCA對骨關節炎小鼠的治療作用。“也就是說，GUDCA對骨關節炎的治療作用依賴于GLP-1受體，GLP-1受體激動劑可延緩骨關節炎小鼠病情進展。這也通過臨床樣本數據獲得驗證。”雷光華說。

為探索GUDCA發生變化的原因，團隊通過宏基因組測序發現，自然人群隊列中骨關節炎患者腸道鮑氏梭菌相對豐度降低，多組學研究顯示鮑氏梭菌相對豐度與血液GUDCA水平正相關；補充鮑氏梭菌后，可升高GUDCA前體-UDCA和GLP-1水平，并延緩骨關節炎小鼠病情進展。

至此，團隊終于系統揭示了“腸道菌群–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關節軟骨軸”（即“腸-關節軸”）在骨關節炎中發揮重要作用。

雷光華解釋說，這個過程好比腸道“叛變”后“暗殺”了“腸道保安”鮑氏梭菌。該菌減少后，它們生產的“關節維護費”（GUDCA）斷供，一系列的連鎖反應使得關節里的“維修工”（GLP-1）集體下崗，關節軟骨就會像沒人保養的輪胎，加速磨損裂開。

“隨訪收集的血液和糞便扮演了關鍵角色，是研究寶庫。”雷光華不由得談起收集糞便的趣事，“有時候現場采集樣本時居民沒有便意，只能讓他們在第二天排便后將其掛在路邊的樹上，由團隊成員次日天沒亮時上山取回。每次收取時，不明所以的田園犬還會爭搶掛在樹上的糞便樣本。”

40年前的膽石癥藥有望成“關節救星”

骨關節炎的全新發病機制明晰后，接下來該如何有效地治療骨關節炎？團隊通過“順藤摸瓜”獲重要發現。

既然GUDCA作為一種膽汁酸，其水平與骨關節炎及其嚴重程度呈顯著負相關，那么膽汁酸類藥物是否會對骨關節炎有效？基于該設想，團隊深入研究發現，安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細胞數量、促進GLP-1分泌、延緩小鼠骨關節炎病情進展。這些研究獲得了臨床驗證。

而UDCA作為一種治療原發性膽汁性膽管炎的藥物，早在上世紀就分別在日本、歐美和中國獲批上市。

“我們通過動物實驗和人群研究初步驗證了UDCA對骨關節炎的治療作用。”雷光華說，這好比UDCA給骨關節炎失控的信號通路“踩剎車”，它能提供“關節維護費”，“騙過”系統重啟關節維修保養。

然而，有了這個發現，并不意味著患者就可自行用這種藥治療骨關節炎了。

“老藥新用相對于全新藥物研發而言，成本更低、周期更短。”雷光華表示，目前團隊正計劃開展臨床試驗，在人群中進一步驗證UDCA對骨關節炎的療效。如果進一步明確其功效，則可以改寫UDCA的藥物適用證，讓它真正成為骨關節炎“治本”藥物。

該成果在線發表后，Science同期發表評述文章。耶魯大學醫學院教授劉傳聚在評述文章中表示，歷史上骨關節炎研究主要集中在由機械壓力引起的軟骨退變，該成果提供的新證據凸顯代謝途徑在其發病機制中的作用，推進了對骨關節炎發病機制的理解并開辟新的治療途徑。腸-關節軸新學說為其他關節疾病研究也帶來新的方向，為開發針對關節疾病生物治療產品提供了新思路。

雷光華表示，團隊已建立了科學先進的研究范式，擁有國內骨關節炎領域唯一穩定長期隨訪、國際唯一擁有多種關鍵數據的自然人群隊列。“希望未來在國家相關項目支持下，與國內優秀團隊合作，建立覆蓋全國多地區的超大型自然人群隊列，產出更多更有價值的研究成果，造福廣大骨關節炎患者。”

來源：中國科學報