（來源：MIT Technology Review）

唇裂和腭裂是常見的出生缺陷，在美國，大約每 1050 名新生兒中約有一個患有唇裂和腭裂。這類缺陷是由于構成嘴唇或上顎的組織未能完全連接所致，一般認為其發病是遺傳和環境因素共同作用的結果。

在一項新研究中，麻省理工學院的生物學家發現面部畸形的人群中常見的一種基因變異是如何引發唇裂和腭裂的。

研究結果顯示，這種變異會減少細胞中轉運 RNA（tRNA）的供應，而 tRNA 是蛋白質組裝過程中不可或缺的分子。一旦出現這種情況，胚胎面部細胞就無法融合形成嘴唇和上顎。

“此前，從未有人建立起我們所發現的這種關聯。這種名為 DDX1 的基因已知是參與 tRNA 剪接的復合體的一部分，但尚不清楚它在這個過程以及面部發育中起著關鍵作用。但缺乏該基因，某些 tRNA 就無法再將氨基酸轉運到核糖體以合成新的蛋白質。要是細胞不能正確處理這些 tRNA，核糖體也就無法合成蛋白質了。” 該研究的主要作者、麻省理工學院的研究科學家 Michaela Bartusel 說道。

相關研究發表在American Journal of Human Genetics期刊。主要研究人員還包括麻省理工學院生物學副教授 Eliezer Calo。

遺傳變異

唇裂和腭裂，也叫頜面裂，是全球最常見的先天性顱面畸形。病因涉及遺傳和環境因素。但在大多數情況下，其潛在病因仍無法解釋，從而阻礙了對疾病機制的分子理解。

通常情況下，科學家們進行全基因組關聯研究（GWAS）發現影響特定疾病的遺傳因素，這可以揭示出在患有某種疾病的人群中比為患該疾病的人群中更常見的變異。

對于頜面裂而言，GWAS 研究中頻繁出現的一些遺傳變異似乎位于不編碼蛋白質的 DNA 區域。在此次研究中，麻省理工學院的研究團隊試圖探究該區域的變異是如何影響面部畸形發展的。

研究表明，這些變異位于一個名為 e2p24.2 的增強子區域。增強子是與蛋白質編碼基因相互作用的 DNA 片段，通過與啟動基因表達的轉錄因子結合，進而激活這些基因。

研究人員發現，該區域與三個基因距離很近，這意味著它可能調控這些基因的表達。其中一個基因已被排除在導致面部畸形之外，另一個基因則已證實與面部畸形存在關聯。在這項研究里，研究人員重點關注第三個基因 ——DDX1。

結果發現，DDX1 是 tRNA 分子所必需的，而 tRNA 分子在蛋白質合成過程中發揮著關鍵作用。每個 tRNA 分子都會將特定的氨基酸轉運到核糖體——在那里，根據 mRNA 攜帶的指令，將氨基酸串聯起來合成蛋白質。

人類基因組中約有 400 種不同的 tRNA，但其中只有一小部分需要進行剪接，而這些 tRNA受 DDX1 缺失的影響最大。這些 tRNA 負責轉運四種不同的氨基酸，研究人員推測，這四種氨基酸在形成面部的胚胎細胞正常發育所需的蛋白質中，含量尤為豐富。

一旦核糖體需要這四種氨基酸中的某一種，卻無法獲取時，核糖體就會停滯，蛋白質也就無法合成。

目前，研究人員正在探索哪些蛋白質受這些氨基酸缺失的影響最大。他們還計劃研究核糖體停滯時細胞內的變化情況，希望能找到一種可能被阻斷并幫助細胞存活的壓力信號。

功能失調的 tRNA

盡管這是首次將 tRNA 與顱面畸形建立聯系的研究，但此前有研究表明，影響核糖體形成的突變也可能導致類似缺陷。還有研究顯示，tRNA 合成過程受到破壞（由將氨基酸連接到 tRNA 的酶發生突變，或參與 tRNA 剪接早期步驟的蛋白質的突變引起），可能引發神經發育障礙。

“tRNA 途徑中其他組成部分出現缺陷，已被證實與神經發育疾病相關。” Calo 指出，“一個有趣的相似點是，形成面部的細胞與形成神經元的細胞起源相同，因此這些特定的細胞似乎很容易受到 tRNA 缺陷的影響。”

研究人員目前希望探究與頜面出生缺陷相關的環境因素是否也會影響 tRNA 的功能。他們的一些初步研究發現，氧化應激（有害自由基的積累）會導致 tRNA 分子碎片化。胚胎細胞在接觸乙醇時可能會發生氧化應激，例如胎兒酒精綜合征，或者母親患上妊娠期糖尿病。

“我認為探尋可能在基因層面導致這種情況的突變很有意義，而且未來我們還可以進一步拓展研究，看看哪些環境因素對 tRNA 功能有同樣的影響，進而研究哪些預防措施能夠避免 tRNA 受到影響。”Bartusel 說道。

該研究由美國國家科學基金會研究生研究計劃、美國國家癌癥研究所、美國國家普通醫學科學研究所和皮尤慈善信托基金資助。

https://news.mit.edu/2025/new-study-reveals-how-cleft-lip-and-cleft-palate-can-arise-0417