4月10日，中山大學腫瘤防治中心張力、方文峰教授團隊在國際頂級期刊《自然·醫學》（Nature Medicine）發表了關于蘆康沙妥珠單抗治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的突破性研究成果。該研究由中山大學腫瘤防治中心牽頭，聯合全球多中心研究團隊共同開展，是“中國研究者主導+全球協作”模式下的又一重要成果。這是張力教授團隊在一個月內第二次在《自然·醫學》發表重要研究成果。

破解熱門靶點的應用困境

找準患者群體，實現彎道超車

肺癌是全球因癌癥死亡人數最多的癌種，其中非小細胞肺癌占肺癌病例的80%-85%。大多數患者在確診時已處于晚期，預后較差。盡管化療、靶向治療、免疫治療，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數患者最終會產生耐藥性，導致疾病進展。耐藥后的治療選擇少，獲益有限。因此，開發新的有效治療方案至關重要。

蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶聯技術的創新設計、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比（DAR）值的策略，在增強藥物的穩定性和抗腫瘤活性的同時，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性。

TROP2是一種在肺癌等多種實體腫瘤中過表達的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯物（ADC）的熱門靶點之一，多家公司在該賽道布局。

此前，第一三共和阿斯利康聯合研發的dato-DXd、吉利德研發的戈沙妥珠單抗均比蘆康沙妥珠單抗更早進入III期試驗階段，但其選擇的患者是經治的未篩選的NSCLC患者，療效并不突出。本次試驗面向的是EGFR突變型非小細胞肺癌患者，實現了試驗階段的彎道超車。

據張力教授介紹，在中國的所有肺癌人群中，EGFR突變比例為30%-40%左右，在肺腺癌中該比例可超過50%。該藥物有望在之后進入醫保。

2025年3月4日，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應癥，用于治療經EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成人患者，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個獲批肺癌適應癥的TROP2-ADC。

療效數據全面領跑，

EGFR突變人群從中獲益更多

本研究包括兩項臨床試驗：KL264-01研究3A隊列和SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2。

KL264-01研究3A隊列，共納入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者。此外，KL264-01研究在全球范圍內開展，涵蓋了亞洲、歐美等地的患者群體。

SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2共納入64例EGFR突變型NSCLC患者，其中隊列1為對EGFR-TKI耐藥且接受過含鉑化療的患者，隊列2為對TKI耐藥但未接受過化療的患者。

在KL264-01 3A隊列中，截至2024年3月5日，中位隨訪時間26個月，總體客觀緩解率（ORR）達到40%，疾病控制率（DCR）為81%，中位緩解持續時間（DoR）達8.7個月，中位無進展生存期（PFS）為6.2個月，中位總生存期（OS）達21.8個月。在EGFR野生型患者中，總體客觀緩解率為24%，中位無進展生存期為5.3個月；在EGFR突變型患者中，療效獲益更為突出，總體客觀緩解率高達55%，中位無進展生存期為11.1個月。

事后亞組分析進一步顯示，相比EGFR野生型患者，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。

SKB264-II-08研究Part 1進一步驗證了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變型非小細胞肺癌患者中的療效。在64例患者中，截至2024年4月19日，中位隨訪時間為12.7個月，總體客觀緩解率達到34%，疾病控制率達84%，中位緩解持續時間達9.6個月，中位無進展生存期為9.3個月，中位總生存期尚未達到。

EGFR突變激發蘆康沙妥珠單抗潛力

安全性整體可控

據方文峰教授介紹，蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的創新ADC，而TROP2作為抗腫瘤治療的理想靶點，在正常組織和細胞中幾乎不表達或低表達，保證了治療的精準性。此外，蘆康沙妥珠單抗采用穩定性經過優化的CL2A連接子，在抗體端通過新一代偶聯技術（甲磺酰基嘧啶連接頭）與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯，在毒素端與自研毒素小分子拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（T030）偶聯而成，DAR值高達7.4。

對潛在作用機制的探索表明，EGFR突變可顯著增強蘆康沙妥珠單抗的內化活性，這一發現與臨床結果相互印證，提示EGFR突變型非小細胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。

在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗表現出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級別治療相關不良事件（TRAEs）以及3級或以上TRAEs分別為98%和71%，但大多數患者在對癥治療后能夠迅速恢復。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。

布局全球Ⅲ期試驗

相較于國際同類藥物在NSCLC領域折戟的困境，張力教授團隊開創性地發現EGFR突變增強ADC內化的機制，并通過KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗證“精準富集+廣譜覆蓋”策略，證實蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC治療中的卓越療效。目前，多項III期臨床試驗正在進行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期NSCLC人群，未來有望為該類患者提供更多的治療選擇。

此外，在驅動基因陰性非小細胞肺癌人群中已開展多項III期臨床研究進一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯合應用前景。通過不斷優化治療方案和精準篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細胞肺癌患者帶來更大的生存獲益。

中山大學腫瘤防治中心趙珅副研究員、吉林省腫瘤醫院程穎教授、河南省腫瘤醫院王啟鳴教授、鄭州大學第一附屬醫院李醒亞教授、中山大學腫瘤防治中心廖君博士、美國得克薩斯大學安德森癌癥中心Jordi Rodon教授、山東省腫瘤醫院孟祥姣教授、湖南省腫瘤醫院羅永忠教授為該論文的共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授為該論文的共同通訊作者。

采寫：南都記者 王詩琪 通訊員 文朝陽、陳鋆、趙現廷