結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球范圍內最常見的消化道惡性腫瘤之一。對于晚期CRC患者而言，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作為一線化療藥物在臨床中被廣泛使用，然而，伴隨治療周期延長而出現的獲得性耐藥問題卻嚴重限制了5-FU的療效，成為影響患者預后和治療成功率的關鍵瓶頸。近年來，越來越多的研究表明，異常激活的自噬（autophagy）在調控5-FU耐藥性中扮演著重要角色，自噬相關信號的異常激活可幫助腫瘤細胞在化療壓力下維持穩態，從而逃避免疫監視和凋亡。

近日，中南大學湘雅醫院腫瘤科曾珊、韓瑩、申竑教授團隊在國際期刊Autophagy上發表了題為HMBOX1 reverses autophagy mediated 5-fluorouracil resistance through promoting HACE1-induced ubiquitination and degradation of ATG5 in colorectal cancer（HMBOX1通過促進HACE1誘導的ATG5泛素化降解逆轉自噬介導的結直腸癌5-氟尿嘧啶耐藥）的原創研究性論文。該研究揭示了轉錄因子HMBOX1通過調控E3泛素連接酶HACE1，促進ATG5泛素化降解，從而抑制自噬，增強結直腸癌細胞對5-FU的敏感性，為克服治療耐藥提供了潛在新靶點。中南大學湘雅醫院為第一單位和唯一通訊單位，曾珊教授、韓瑩副教授、申竑教授和為共同通訊作者，2022級博士研究生高燕為第一作者。

本研究首次系統揭示了轉錄因子HMBOX1在調控自噬活性及影響結直腸癌對5-FU敏感性中的關鍵作用。研究發現， HMBOX1通過上調E3泛素連接酶HACE1的轉錄活性，促進其對自噬關鍵蛋白ATG5進行K63位點的泛素化修飾，從而驅動ATG5的蛋白酶體降解，最終抑制過度自噬，提升細胞對藥物的敏感性。臨床隊列分析進一步驗證了“HMBOX1–HACE1–ATG5”軸在結直腸癌藥物反應性調控中的重要作用。這一發現不僅為結直腸癌耐藥機制提供了全新視角，也為靶向自噬調控開辟了新的治療策略方向。HMBOX1的表達水平有望成為預測患者藥物反應性的重要生物標志物，而靶向激活HMBOX1或HACE1的干預手段，或可作為未來增強治療效果、改善患者預后的潛在突破口。

HMBOX1-HACE1-ATG5軸的關鍵調控作用機制圖

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2477443

曾珊教授、申竑教授領銜的研究團隊多年來潛心致力于消化道惡性腫瘤的臨床與基礎研究工作，主要涉及的相關領域有腫瘤微環境與免疫、腫瘤侵襲轉移與藥物抵抗、腫瘤代謝與精準診療等。團隊長期接收優秀的碩博士研究生及博士后加入。

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