在亞洲人群中，EGFR基因突變是肺癌最常見的驅(qū)動突變，突變率為30% ~ 50% 【1】。EGFR- TKIs是特異性靶向EGFR基因突變的小分子藥物。它們競爭性結(jié)合EGFR的ATP結(jié)合位點，抑制EGFR的自磷酸化，從而阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用【2】。在接受第一代和第二代EGFR-TKIs治療后，大多數(shù)患者最終會出現(xiàn)T790M耐藥突變。第三代EGFR-TKI奧希替尼（Osimertinib）可以克服這種耐藥，顯著延長EGFR突變肺癌患者的生存期【3, 4】。然而，接受奧希替尼治療的患者最終會產(chǎn)生耐藥。導(dǎo)致奧希替尼耐藥的機(jī)制主要分為兩類：EGFR依賴和EGFR非依賴【5】。EGFR非依賴機(jī)制主要涉及替代通路的激活和組織學(xué)轉(zhuǎn)化。盡管對奧希替尼耐藥的認(rèn)識已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但由于其異質(zhì)性和復(fù)雜性，仍遠(yuǎn)未完全闡明其完整的機(jī)制，也尚未找到克服奧希替尼耐藥的解決方案。因此，需要更多的研究來探索奧希替尼獲得性耐藥的機(jī)制，并找到克服其的解決方案，最終改善肺癌患者的預(yù)后。

為了探究伊曲康唑在逆轉(zhuǎn)奧希替尼方面的可能性，近期，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的范松青教授團(tuán)隊合作在Advanced Science雜志上發(fā)表了Itraconazole Reversing Acquired Resistance to Osimertinib in NSCLC by Inhibiting the SHH/DUSP13B/p-STAT3 Axis的文章，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)伊曲康唑通過抑制SHH/DUSP13B/p-STAT3軸逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌的奧希替尼獲得性耐藥。

研究發(fā)現(xiàn)在體外，伊曲康唑與奧希替尼聯(lián)用可以通過抗增殖、抗遷移、促凋亡等多發(fā)面發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用；在體內(nèi)，伊曲康唑與奧希替尼聯(lián)用也具有顯著抗腫瘤作用。在機(jī)制方面，研究者發(fā)現(xiàn)伊曲康唑通過靶向SHH，從而抑制SHH/DUSP13B/p-STAT3軸發(fā)揮逆轉(zhuǎn)奧希替尼獲得性耐藥的作用。

總的來說，本研究極大地促進(jìn)了對奧希替尼耐藥分子機(jī)制的理解，并為克服耐藥的潛在治療策略提供了啟示。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409416

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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