胃癌是常見的癌種之一，近年來免疫治療在胃癌領域的地位有所上升，但仍有諸多有待解決的難點與痛點。正值全國腫瘤防治宣傳周之際，康迅網有幸邀請到河南省腫瘤醫院陳小兵教授，圍繞“胃癌的免疫治療”進行深入探討，以期對臨床有所幫助。

專家簡介

河南省腫瘤醫院 陳小兵教授

腫瘤內科副主任、消化內科二病區主任，主任醫師，教授，博士，碩士生導師、博士生導師

擔任國家自然科學基金函審專家，教育部學位論文及優秀論文評審專家，《中華結直腸疾病電子雜志》等編委及《中華腫瘤雜志》等審稿專家，任美國癌癥研究協會會員、國家癌癥中心國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會委員，中華醫學會、中國抗癌協會、中國臨床腫瘤學會等國家級學會委員或常委，河南省抗癌協會等省級學會主任委員或副主任委員等

Q1：中國抗癌協會一直強調“整合診療”的理念。請您說一說，在胃癌領域，如何將這一理念應用于免疫治療？

陳小兵教授:整合診療這一理念最早是由中國抗癌協會理事長樊代明院士在2012年提出的。簡單來說，整合診療像拼圖一樣，將不同學科的醫生（如腫瘤科、營養科、心理科、病理科、影像科等）以患者為中心結合起來，共同為患者制定一個全面的治療方案。

在免疫治療中，這種協作尤其重要。免疫治療會引起不良反應，涉及學科十分廣泛，如免疫相關性腸炎需要消化內科醫生進行會診；免疫相關性肺炎則需要呼吸內科醫生會診……總之，免疫治療在帶來獲益的同時，也會帶來或多或少、或輕或重、或早或晚的不良反應。但這并不可怕，我們將整合多個學科的醫生制定治療方案，解決不良反應。

我們團隊有位老年患者王阿姨，起初不相信免疫治療，后來經過我們的努力勸說，開始積極進行免疫治療。在第二個治療周期結束后，獲得了明顯的療效，但在第三個治療周期開始前，出現了嚴重的腹瀉，通過多學科會診，發現是免疫相關性腸炎。我們治療團隊中的藥師及時調整了治療方案，營養師及時為患者調整了飲食結構，增加了益生菌的攝入，通過食療和藥療，相關癥狀很快得以緩解。

在實際的臨床工作中，我們還會關注患者的生活質量，用專門的問卷（QLQ-C30）評估疲勞、疼痛等問題。通過多學科的協作，將藥物手段、非藥物手段、局部手段、軀體手段、心理手段相整合，有望使免疫治療效果最大化，毒性最小化。通過這些措施，患者的治療信心明顯提升，治療效果也更好。

中國抗癌協會倡導的“整合診療”強調多學科協作，將多個學科的專家組成團隊，為患者提供全周期管理。在免疫治療中，這一理念尤為重要。

Q2：免疫治療耐藥是臨床面臨的重大挑戰。針對免疫耐藥患者的后續治療，臨床上是否有突破性進展？

陳小兵教授:免疫治療很多患者一開始有效，但后來失效，即為繼發性耐藥；從開始就無效，即為原發性耐藥。無論哪種耐藥，其發生機制均十分復雜，臨床尚未達成共識，基本概念可歸結為3種，一是腫瘤細胞變化，二是免疫細胞變化，三是腫瘤環境改變。

腫瘤細胞在各種治療方式的“打擊”下，學會了“躲貓貓”，偽裝自己，以逃避藥物的“攻擊”。免疫細胞也可能會在長期治療下，變得“懶惰”或“累壞了”，導致免疫細胞的數量和功能發生改變。腫瘤環境改變導致的免疫耐藥，在臨床上發生率較高，不同位置的腫瘤環境不同（空間異質性），不同時間的腫瘤環境也不同（時間異質性），因此治療方案不能一成不變，需要及時調整。

中國抗癌協會將“克服耐藥”列為重點研究方向，支持多項臨床試驗。目前，為了克服免疫耐藥的問題，提出了以下3大方向。

1.雙抗藥物：雙抗藥物像“雙頭導彈”，同時阻斷PD-1和CTLA-4兩個靶點，代表藥物為卡度尼利單抗，在我國已獲批上市。臨床試驗顯示，卡度尼利單抗對免疫耐藥患者有效率約20%，但可能引起腹瀉等不良反應，需要醫生密切監測。

2.CAR-T細胞療法：將患者的免疫細胞在體外改造后回輸體內，專門攻擊腫瘤。比如針對CLDN 18.2蛋白陽性的胃癌，CAR-T細胞療法對部分患者效果顯著，但價格昂貴，還在試驗階段。

3.表觀遺傳藥物：比如西達本胺，聯合免疫藥物或靶向藥物后，有望“重啟”免疫細胞的功能，使部分免疫耐藥患者的腫瘤縮小。

除了以上3個方向，目前臨床上還有很多靶點在積極探索，如LAG-3、TIGIT、IL-4受體等，我們對這些研究寄予厚望，造福更多腫瘤患者。

Q3：隨著免疫治療在消化道腫瘤治療領域的不斷突破，您認為未來有哪些研究方向值得重點關注？

陳小兵教授:在過去，胃癌的免疫治療已經取得了5大突破：從后線到前線、從單藥到聯合、從泛癌到精準、從姑息到治愈、從晚期到早期，未來還會向這5個方向進行推展。

具體而言，可以用4個詞概括：新靶點、強聯合、調菌群、個性化。

1.新靶點：比如LAG-3、TIGIT等，相當于免疫系統的“新開關”，藥物正在研發中。

2.強聯合：免疫藥物+靶向藥物，或者免疫藥物+化學治療，像“組合拳”一樣打擊腫瘤。比如DS-8201（一種抗體偶聯藥物）聯合免疫藥物，有望取得更好的療效。

3.調菌群：腸道里的好細菌可以增強免疫治療的效果。目前，正在進行相關試驗，通過益生菌或糞菌移植改善免疫治療的效果。

4.個性化：用患者的腫瘤細胞培養“類器官”，在體外測試藥物敏感性，量身定制方案。

這些研究可能需要3~10年才能有望普及，但鑒于人工智能時代已經到來，我們對加速研究進展充滿期待。

Q4：近年來，免疫治療已從晚期向早期胃癌擴展。能否結合您的臨床經驗及相關試驗研究，談談如何通過生物標志物優化免疫治療人群篩選？

陳小兵教授:免疫治療不是對所有人都有效，就像鑰匙開鎖一樣，需要找到匹配的“生物標志物”。目前，常用的生物標志物為程序性死亡配體-1（PD-L1）、腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定（MSI）。中國抗癌協會發布的《胃癌免疫治療臨床實踐指南》等一系列指南明確指出：PD-L1、TMB、MSI是指導免疫治療的重要生物標志物。

1.PD-L1：PD-L1是公認的指導免疫治療有效的指標，可以理解為腫瘤細胞的“偽裝蛋白”。PD-L1是否表達、表達水平如何直接與免疫治療療效有關。PD-L1表達越高，免疫藥物越容易識別并攻擊腫瘤。但它的檢測有兩個問題，即空間異質性和時間異質性，這就需要臨床多點取材、多時取材，通過盡可能多的手段彌補檢測的不足。

2.TMB：TMB可以想象成腫瘤的“錯誤代碼”數量。錯誤越多，免疫系統越容易發現異常。但檢測TMB需要做基因測序，費用較高。現在有一種血液檢測，可以檢測bTMB，通過抽血即可預測效果，但目前多家醫院仍未普及。

3.MSI：MSI像腫瘤“漏洞百出的程序”，免疫藥物效果如何與MSI的檢測結果密切相關。MSI-H患者無論PD-L1是否表達，免疫治療通常十分有效。但MSI在胃癌中很少見（5%~10%），而且可能和遺傳有關。我們開發了快速檢測包，24小時就能出結果，幫助患者盡早確定治療方案。

未來，在人工智能的賦能下，我們有望找到更加精準的預測免疫治療療效的生物標志物。通過整合各方力量，才能真正提高免疫治療的療效，使其更加精準、高效。

Q5：您多次強調“早篩早診是提高胃癌生存率的核心”，而核心是基層醫療機構，請您聊一聊，當前我國基層醫院在胃癌診療規范落實中存在哪些難點與改進策略？

陳小兵教授:強基層是我們國家《“健康中國2030”規劃綱要》中一個重要的抓手。基層醫院實力強，實現“健康中國”將會變得相對簡單；基層醫院實力弱，大部分患者都到省醫院就診，可能會導致國家醫療負擔重，醫保支付也會受到影響。以河南省為例，我們的戰略是足不出“戶”，即小病不出村（社區），大病不出縣（市區），疑難雜癥到省城，這也突出了基層醫院的重要性。

然而，在腫瘤診療方面，基層醫院仍然存在諸多診療難點、痛點。腫瘤屬于疑難慢性病，腫瘤診療的復雜性體現在方方面面。首當其沖的是病理診斷的復雜性，病理檢查是腫瘤診斷的“金標準”，病理醫生的數量與能力直接影響醫療機構的水平。由于基層醫院的設備落后，醫生數量較少、經驗不足，導致腫瘤的確診率低下。

針對這些問題，中國抗癌協會的“基層醫療能力提升計劃”聚焦三大問題：

（1）遠程會診：通過遠程會診，提升基層醫院整體水平。基層醫院將胃鏡圖像傳到省醫院，專家在線會診、指導治療。不僅如此，近年來，中國抗癌協會提出CACA指南走基層、進社區等，使國際專家直接進入基層醫院會診。

（2）人工智能輔助診斷：目前，國內多家公司已研發出各種各樣的人工智能設備，有望提高基層醫院對疾病的診療能力。例如，騰訊開發的“覓影”系統，就像為醫生裝了一個“智能放大鏡”，能在胃鏡檢查時實時標注可疑病變。

（3）下鄉培訓：一方面，鼓勵基層醫生到三甲醫院進行學習、培訓，手把手教胃鏡操作和病理判讀；另一方面，鼓勵國家級、省級醫院的大專家到基層醫院進行教學、會診。

目前，眾多縣級醫院已經能夠獨立執行各種腫瘤診療技術，然而，一些發展較落后的地區基層醫院仍無法獨立開展這些技術。在此，我們也呼吁更多的社會團體和學術機構，為基層醫療建設以及“健康中國2030”計劃貢獻自己的力量。

采訪專家丨河南省腫瘤醫院 陳小兵教授