引言

1976年，美國科學家Poland與Glover在研究劇毒污染物二噁英（TCDD）時，意外發(fā)現(xiàn)了一種能與毒素特異性結(jié)合的蛋白——芳香烴受體（AHR）。自此近50年間，AHR因介導環(huán)境毒素的致癌、致畸作用而被視為"危險分子"，藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)ζ浔苤患啊?/p>

然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不僅參與免疫調(diào)控，更是連接腸道菌群代謝、膳食營養(yǎng)與疾病機制的核心樞紐。2016年，首個AHR激活劑Tapinarof獲批治療銀屑病，標志著這一靶點從"毒理噩夢"正式逆襲為"免疫治療新星"。

一、AHR的結(jié)構(gòu)

AHR是含bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。AHR在氨基末端包含一個bHLH結(jié)構(gòu)域，這對DNA結(jié)合至關(guān)重要，其次是兩個PAS結(jié)構(gòu)域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）。bHLH結(jié)構(gòu)域介導AHR與特定DNA基序的結(jié)合，以控制靶基因的轉(zhuǎn)錄活性；它還促進了與ARNT的二聚化。PAS-A參與AHR-ARNT異二聚體的穩(wěn)定。

PAS-B含有一個配體結(jié)合口袋，激動劑通過誘導構(gòu)象變化來結(jié)合和激活AHR，從而暴露核定位信號，促進AHR易位到核中。一旦與DNA結(jié)合，AHR的C末端TAD就會與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和輔激活因子相互作用，激活靶基因的表達。PAS-A和PAS-B結(jié)構(gòu)域之間的鉸鏈區(qū)是靈活的，在配體誘導的構(gòu)象變化中起著至關(guān)重要的作用。

二、AHR的配體和信號通路

AHR激動劑包括多種外源性和內(nèi)源性分子。外源配體主要由二惡英等環(huán)境污染物組成，二惡英通常是工業(yè)過程和燃燒的產(chǎn)物。內(nèi)源性配體包括幾種代謝副產(chǎn)物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代謝物。在激動劑結(jié)合后，AHR信號機制可分為經(jīng)典和非經(jīng)典信號途徑。重要的是，AHR信號模式的多樣性使細胞能夠?qū)Ω鞣N刺激做出反應(yīng)，從而促進對細胞環(huán)境的適應(yīng)。

典型的AHR信號通路是由激動劑與細胞質(zhì)中的AHR-伴侶復合物結(jié)合啟動的。這種相互作用誘導AHR的構(gòu)象變化，導致AIP從AHR復合物中解離，并暴露出N端核定位信號。AHR激動劑復合物隨后與轉(zhuǎn)運蛋白和輸入蛋白-β相互作用，后者介導其核輸入。

一旦進入細胞核，AHR激動劑復合物就會與ARNT異二聚體化。這種異二聚是AHR轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵步驟，涉及AHR和ARNT的構(gòu)象變化。AHR–ARNT復合物與特定的DNA序列結(jié)合，這些DNA序列包含一個共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR與5′-TGCG相互作用，ARNT與序列的GTG-3′半位點相互作用。在多種AHR靶基因中，有異生物質(zhì)代謝酶，細胞因子IL-10和IL-21以及參與細胞代謝的酶。

非典型AHR信號轉(zhuǎn)導涉及核和/或細胞質(zhì)途徑。在核機制中，AHR激動劑復合物與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用并調(diào)節(jié)其活性。例如，AHR通過直接相互作用和間接機制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促進Krüppel樣因子4（KLF4）和KLF6驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄程序的表達，而抑制信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號。

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三、AHR信號的免疫調(diào)控作用

AHR 通過多層次的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（代謝、轉(zhuǎn)錄、表觀）平衡免疫激活與抑制，其在維持屏障穩(wěn)態(tài)、調(diào)控適應(yīng)性 / 固有免疫細胞分化及應(yīng)答中具有重要作用。 AHR 在免疫系統(tǒng)中的免疫調(diào)節(jié)作用機制可歸納為以下方面：

一、免疫穩(wěn)態(tài)的維持

AHR通過調(diào)控樹突狀細胞（DCs）功能，維持腸道上皮細胞的完整性。AHR激活的DCs通過誘導IL-10和IL-22的表達，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，抑制促炎性T細胞（TH17），從而減輕結(jié)腸炎等炎癥反應(yīng)。此外，腸道共生菌代謝色氨酸（Trp）生成AHR配體（如吲哚類化合物），AHR激活后增強腸道抗菌肽表達，維持微生物群穩(wěn)態(tài)。

二、免疫細胞分化的調(diào)控

樹突狀細胞（DCs）：AHR激活的DCs下調(diào)MHC II類分子和共刺激分子（CD80/CD86），減少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并誘導吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代謝產(chǎn)物，促進Treg分化。 AHR激動劑（如TCDD）誘導DCs分泌TGF-β和IL-27，增強Tr1細胞生成，Tr1細胞是不表達轉(zhuǎn)錄因子Foxp3但產(chǎn)生高水平IL-10的調(diào)節(jié)性T細胞，從而抑制TH17細胞介導的自身免疫反應(yīng)。

T淋巴細胞：AHR信號通過配體特異性（如TCDD與FICZ）調(diào)控T細胞分化。例如： TGF-β聯(lián)合TCDD誘導Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活AHR驅(qū)動TH17分化，加重實驗性自身腦脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通過色氨酸代謝生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促進SMAD1介導的免疫抑制。

先天性淋巴細胞（ILCs）：AHR對腸道ILC3的存活與功能至關(guān)重要，通過誘導IL-7R、Bcl-2和Notch表達，促進IL-22分泌，抵抗病原體（如Citrobacter rodentium）。AHR協(xié)同RORγt調(diào)控ILC3在感染中的抗菌反應(yīng)。

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四、靶向AHR的藥物開發(fā)

自身免疫疾病

Tapinarof是一種天然鑒定的具有AHR激動劑活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences開發(fā)，并于2022年獲得FDA批準，用于治療成人斑塊狀銀屑病。臨床前研究證實，tapinarof是一種直接與AHR-ARNT異二聚體結(jié)合的AHR激動劑。它誘導角質(zhì)形成細胞中CYP1A1和皮膚屏障成分角蛋白、聚絲蛋白、外皮蛋白的表達，以及表皮屏障的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)成分的表達，并抑制T細胞中促炎細胞因子的表達，包括IL-17A和IL-17F。

在治療成人斑塊狀銀屑病的III期試驗中，與賦形劑對照組相比，tapinarof局部用藥顯示出臨床意義和統(tǒng)計學上的顯著優(yōu)勢。此外，還觀察到持續(xù)使用的持久效果和緩解效果。在一項長期擴展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治療的患者實現(xiàn)了疾病的完全清除，并且在停藥后能夠維持疾病控制，中位時間為4個月。tapinarof抑制了記憶T細胞在體外的產(chǎn)生、活性和持久性，這些效應(yīng)可能有助于臨床研究中觀察到的緩解。

DMVT-506是一種與tapinarof具有相似藥理學特征的AHR激動劑，Dermavant Sciences正在開發(fā)用于其他炎癥性疾病的藥物。除了局部制劑外，DMVT-506還被開發(fā)為IBD的口服緩釋劑型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的干粉吸入劑。Azora Therapeutics正在開發(fā)天然AHR激動劑靛玉紅的局部和口服制劑，用于治療過敏性皮炎，Galileo Biosystems正在開發(fā)治療性AHR調(diào)節(jié)劑，用于治療炎癥和自身免疫性疾病。禮來公司最近為AHR激動劑頒發(fā)了兩項專利，表明其對炎癥領(lǐng)域的積極興趣。

癌癥

此外，AHR拮抗劑正在癌癥患者中進行臨床評估。BAY2416964是一種旨在抑制AHR的小分子，其目的是增強對癌癥的免疫反應(yīng)。一項I期臨床試驗正在確定BAY 2416964在晚期癌癥患者中的最高耐受劑量（NCT04069026）。此外，BAY2416964與抗PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab聯(lián)合用藥治療晚期實體癌患者，如頭頸部癌癥、肺癌和癌癥（NCT04999202）。同樣，另一種名為IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗劑正在早期試驗中作為單一藥物和與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合使用，用于晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。

其它

除了以上的臨床試驗外，還有20項其他臨床試驗已經(jīng)完成或正在進行中，以研究使用內(nèi)源性和膳食配體以及合成小分子調(diào)節(jié)AHR的臨床效果。在內(nèi)源性配體中，補充l-色氨酸（一種代謝為AHR激動劑的氨基酸）正在評估對無麩質(zhì)飲食無反應(yīng)的活檢確診乳糜瀉患者的療效（NCT05576038）。另一項研究評估了內(nèi)源性AHR激動劑（如Kyn）在識別與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的高血壓患者方面的鑒別潛力（NCT04646902）。菊粉是一種來自植物的膳食纖維，通過直接與AHR相互作用或增強AHR與XREs的結(jié)合來誘導CYP1A的表達。菊粉對慢性腎病患者腸道微生物組、腸道屏障功能、細菌代謝產(chǎn)物和免疫細胞的影響正在研究中（NCT05071131）。臨床前和早期臨床研究結(jié)果都支持這些化合物的治療潛力，但在對其臨床療效得出明確結(jié)論之前，還需要進一步的臨床研究。

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結(jié)語AHR 的逆襲史，驗證了基礎(chǔ)研究顛覆性突破的威力 —— 通過解碼生物學本質(zhì)，曾經(jīng)的 " 危險分子 " 也能蛻變?yōu)橹委熇鳌ｋS著首個 AHR 藥物落地，我們正站在免疫代謝治療的新起點。未來，期待更多跨界創(chuàng)新將 AHR 的調(diào)控潛力轉(zhuǎn)化為普惠療法，為自身免疫病、腫瘤、感染性疾病患者帶來新曙光。

參考資料：

1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.

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