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洛拉替尼靶向治療實(shí)現(xiàn)局晚期肺癌順利降期，最終達(dá)到CR。

生命或許并不一帆風(fēng)順，會(huì)有荊棘，會(huì)歷經(jīng)風(fēng)雨。但有時(shí)，轉(zhuǎn)角處的光能照亮前行的路。41歲的楊女士，她是女兒，是妻子，也是一位母親，而一紙報(bào)告則打破了原本幸福平淡的生活，楊女士被確診為中晚期肺癌。正當(dāng)絕望之際，基因檢測(cè)顯示“鉆石突變”，絕望的陰霾中透出了希望的曙光。這不僅是一場(chǎng)與病魔的較量，更是醫(yī)患攜手、科學(xué)與人文交織的生命禮贊。接下來，走進(jìn)本期“醫(yī)”面之緣，見證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的突破和人性溫暖的對(duì)話。

確診肺癌：迷霧中的驚雷

“不可能吧，年紀(jì)輕輕怎么可能是肺癌呢？”

時(shí)間回溯到半年前，41歲的患者楊女士因持續(xù)月余的頑固咳嗽在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院拍了CT，CT報(bào)告顯示“左肺下葉5.9×4.8cm團(tuán)塊影”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生表示“可能是炎癥，最壞的打算是肺癌”。夫婦二人堅(jiān)定地認(rèn)為不是肺癌，“年紀(jì)輕輕怎么可能是肺癌？我太太當(dāng)時(shí)覺得肯定不是肺癌，”楊女士的丈夫說，“而且癌癥的話身體肯定會(huì)有強(qiáng)烈的反應(yīng)，我太太只是輕微地咳嗽，所以我們認(rèn)為只是炎癥。”

當(dāng)楊女士拿著報(bào)告走在回家的路上，醫(yī)院的電話便再次打來，醫(yī)生建議她行進(jìn)一步的檢查。起初夫婦二人堅(jiān)定地否認(rèn)肺癌的可能性，逐漸有了一絲動(dòng)搖。肺上的團(tuán)塊影像一團(tuán)迷霧縈繞在夫婦二人心頭，為了盡快厘清事情真相，夫婦二人來到了就近權(quán)威的大醫(yī)院就診，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院周劍平教授接診了楊女士。在完善相關(guān)檢查后，結(jié)果是大家最不愿意看到的——中晚期肺癌（ⅢB期）。

周劍平教授表示，時(shí)至今日，第一次接診楊女士時(shí)的印象都還非常深刻：“第一是患者年齡相對(duì)年輕；第二患者她是上有老、下有小的年齡階段，屬于家庭的中堅(jiān)力量，任憑誰都不會(huì)將輕微的咳嗽癥狀聯(lián)想到惡性疾病。所以確診肺癌的時(shí)候，患者整個(gè)人跌入谷底，絕望、極度消極的情緒席卷而來，患者的丈夫也是處于極度焦慮、恐慌的狀態(tài)。作為醫(yī)生我們特別能理解患者和家屬此時(shí)的反應(yīng)，和接觸到的絕大多數(shù)患者一樣，源自于對(duì)疾病的未知，他們很害怕；同時(shí)，他們通過一些渠道去了解這一疾病，相對(duì)應(yīng)的一些死亡率的極端數(shù)字更會(huì)加重他們的焦慮情緒。”

ALK陽性：鉆石突變點(diǎn)亮希望

“引用古人的一句詩詞來講，‘柳暗花明又一村’。”

楊女士被確診為ⅢB期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），確診后楊女士夫婦二人猶如熱鍋上的螞蟻，十分焦灼，一心只想盡快治療，馬上手術(shù)或者馬上進(jìn)行全身治療，包括放療、化療。盡管周劍平教授一直在規(guī)勸患者不要著急，還需等待基因檢測(cè)結(jié)果。但此時(shí)對(duì)于患者來說，似乎每過一天，腫瘤就要長大一點(diǎn)，危險(xiǎn)就多了一分。周劍平教授也第一時(shí)間征詢了外科團(tuán)隊(duì)意見，經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）評(píng)估，外科認(rèn)為此時(shí)患者肺上腫塊相對(duì)大，如果直接手術(shù)，一方面可能切不干凈，另一方面手術(shù)創(chuàng)傷也較大。

在《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》中，針對(duì)不可手術(shù)ⅢB期NSCLC的治療，有根治性治療可能（意愿）且PS評(píng)分良好的患者，推薦同步放化療。各種原因不能耐受同步放化療的患者，可以采用序貫化療-根治性放療模式，免疫治療作為同步或序貫放化療后的鞏固治療。另外，指南推薦MDT討論評(píng)價(jià)誘導(dǎo)治療后降期手術(shù)的可行性，如能做到完全性切除，可誘導(dǎo)治療后行手術(shù)治療。

結(jié)合多方面因素，即使基因檢測(cè)還尚未出結(jié)果，楊女士這邊開始接受治療，即誘導(dǎo)治療后根據(jù)疾病緩解情況擬行手術(shù)。在進(jìn)行第一次誘導(dǎo)化療后，患者出院在家休養(yǎng)，此時(shí)“好消息”傳來——基因檢測(cè)結(jié)果顯示，楊女士存在ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因突變。周劍平教授迫不及待地把這個(gè)“好消息”告訴楊女士，并通知患者家屬盡快返院，以便當(dāng)面溝通和調(diào)整后續(xù)的治療方案。

周劍平教授回想起當(dāng)時(shí)拿到基因檢測(cè)結(jié)果時(shí)深有感觸：“從臨床醫(yī)生角度來講，我們每次看到ALK基因突變時(shí)真的很激動(dòng)。因?yàn)?/strong>ALK基因突變的概率太低（臨床上，約有3%-7%的NSCLC存在ALK基因融合突變[1]），醫(yī)者仁心來講，如果一定得腫瘤的話，希望每個(gè)患者都有ALK基因融合突變。”周劍平教授這句話的背后，其實(shí)是人類抗擊實(shí)體瘤治療史中里程碑式的跨越。從第一代ALK-TKI問世以來，針對(duì)ALK通路的靶向治療藥物不斷更新迭代。三代ALK-TKI洛拉替尼的CROWN研究數(shù)據(jù)[2]顯示，洛拉替尼組中位無進(jìn)展生存期（PFS）仍未達(dá)到，5年P(guān)FS率高達(dá)60%。洛拉替尼達(dá)到了有史以來單藥分子靶向治療的最長PFS，這標(biāo)志著腫瘤管理向慢病化模式的深刻轉(zhuǎn)變，也引領(lǐng)著ALK+NSCLC患者走向“臨床治愈”。

好藥先用：洛拉替尼阻遏腦轉(zhuǎn)移，助力長生存

“‘鉆石突變’的出現(xiàn)是不幸中的‘萬幸’，也是故事真正逆轉(zhuǎn)的重要開始。”

雖然發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)基因陽性，但這一類型的肺癌更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后差、自然生存時(shí)間僅為1-2個(gè)月[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有24%-42%肺癌患者在初診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]；20%-65%的肺癌患者在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3]；即使接受治療，5年后仍有73%患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[5]。因此，針對(duì)楊女士此時(shí)的治療方案，除了追求更好的腫瘤緩解，還需考慮到預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

CROWN研究數(shù)據(jù)顯示，在114例基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，洛拉替尼一線治療的5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)96%，用藥開始第2-5年無顱內(nèi)進(jìn)展事件發(fā)生，僅4例患者在治療初期（治療的前16個(gè)月）發(fā)生顱內(nèi)事件[2]。另外，數(shù)據(jù)顯示洛拉替尼1年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率<3%，5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率僅5%，體現(xiàn)了洛拉替尼不僅可強(qiáng)效阻遏腦轉(zhuǎn)移，更可長期有效阻遏腦轉(zhuǎn)移。

在與患者家屬充分溝通后，周劍平教授決定更換治療方案，好藥先用，開始啟動(dòng)第三代ALK-TKI洛拉替尼一線治療。這不僅是得益于洛拉替尼的顯著療效，周劍平教授提到，患者能接受洛拉替尼治療也在于“天時(shí)地利人和”：“天時(shí)”是患者發(fā)現(xiàn)了ALK基因融合突變；“地利”是ALK-TKI洛拉替尼已在國內(nèi)上市并已納入醫(yī)保；“人和”是我們能與患者進(jìn)行很好的醫(yī)患溝通和配合。

立竿見影：顯著療效樹立抗癌信心

“首次服藥后，短短幾小時(shí)她就沒有咳嗽了，所以我堅(jiān)信洛拉替尼的效果絕對(duì)不會(huì)差的。”

楊女士的丈夫談起藥物治療效果：“當(dāng)天中午一點(diǎn)半吃了第一片洛拉替尼，我當(dāng)天還沒有注意到，第二天突然回過神，我今天一整天沒有聽到她的咳嗽聲。在告訴家人后，家人說昨晚就已經(jīng)沒咳嗽過了。也就是用藥后的短短幾小時(shí)她就沒有咳嗽了，所以有這樣的體感，我堅(jiān)信洛拉替尼的效果絕對(duì)不會(huì)差的。”

一個(gè)月后，楊女士返院復(fù)查。CT結(jié)果顯示，短短一月腫瘤的最大直徑已經(jīng)從5.9cm迅速縮小至2.9cm。基于洛拉替尼的顯著療效，周劍平教授建議患者繼續(xù)用藥，患者的腫瘤分期從ⅢB期到ⅢA期，再到ⅡB期。在腫瘤不斷動(dòng)態(tài)降期的過程中，瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)再次進(jìn)行MDT討論，外科對(duì)于靶向治療的療效表示震驚，沒想到藥物治療可以達(dá)到類似手術(shù)的療效。同時(shí)，外科認(rèn)為此時(shí)的藥物療效顯著，手術(shù)與否已經(jīng)沒有太大差別，建議患者繼續(xù)行ALK-TKI藥物治療從而持續(xù)獲益，也可以避免手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

周劍平教授指出：“半年后的隨訪結(jié)果顯示，患者的病灶已經(jīng)消失遁形。仔細(xì)辨認(rèn)影像僅隱約看到些許病灶治療后的影子和痕跡。總體評(píng)估，患者的療效已經(jīng)達(dá)到完全緩解（CR）。”而楊女士的丈夫表示：“現(xiàn)在我看我的愛人像是沒有生過病一樣。”

醫(yī)患同行：多學(xué)科護(hù)航全程管理

“這個(gè)世界上只有你不明確、不了解的危險(xiǎn)才是真正的危險(xiǎn)，而不是說藥物有明確的危險(xiǎn)。”

除了關(guān)注藥物顯著的療效，周劍平教授十分關(guān)注藥物不良反應(yīng)。在用藥的十多天后，患者出現(xiàn)了高脂血癥，這也是洛拉替尼常見且較為獨(dú)特的不良反應(yīng)。周劍平教授強(qiáng)調(diào)：“所有的靶向藥都存在一定的藥物副作用，這是客觀事實(shí)。在患者開始使用洛拉替尼時(shí)，我反復(fù)叮囑患者和家屬監(jiān)測(cè)血脂，一旦因藥物副作用導(dǎo)致停藥，這給患者帶來的臨床損失非常大。其次，我們不怕血脂高，而是怕不知道患者血脂高，因此做好血脂監(jiān)測(cè)十分重要。這個(gè)世界上只有你不明確、不了解的危險(xiǎn)才是真正的危險(xiǎn)，而不是說藥物有明確的危險(xiǎn)。對(duì)于藥物的不良反應(yīng)及時(shí)進(jìn)行關(guān)注和處理，才能保證患者更好地從治療中獲益。”

關(guān)于藥物不良反應(yīng)的處理方面，“在瑞金這類綜合性大型三甲醫(yī)院，我們底氣非常足，”周劍平教授表示，“我們永遠(yuǎn)不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗，當(dāng)我作為呼吸科醫(yī)生對(duì)于血脂管理目標(biāo)不太清晰以及對(duì)于高血脂處理方法不太熟悉時(shí)，我們?nèi)鸾疳t(yī)院有心內(nèi)科、高血壓科以及營養(yǎng)科等科室的老師們，可以協(xié)助我們?yōu)榛颊哌M(jìn)行從藥物到生活、從治療方案到飲食方案的管理。”通過降血脂藥物的對(duì)癥處理后，楊女士的血脂恢復(fù)至正常標(biāo)準(zhǔn)，也沒有影響靶向藥物的正常使用。

楊女士的丈夫說：“現(xiàn)在這么好的療效是多方共同努力的結(jié)果。首先是周主任和全體醫(yī)務(wù)人員的關(guān)心和關(guān)愛，我很清楚地記得第一次開藥后，周主任特地陪我們走到電梯口，叮囑我們注意血脂情況，有什么身體不適就及時(shí)聯(lián)系他，也一直為我們加油打氣。還有心內(nèi)科王芳醫(yī)生、胸外科李鶴成醫(yī)生為我們的病情答疑解惑，讓我們更有信心去面對(duì)疾病。其次，高蛋白飲食、適量運(yùn)動(dòng)和充足的睡眠等，看似比較簡單的生活方式對(duì)癌癥的康復(fù)也有至關(guān)重要的作用。另外，我覺得調(diào)整好心態(tài)，不再抱怨命運(yùn)的不公，以積極、平和的心態(tài)去面對(duì)每一天，這些對(duì)于疾病的控制有很大的幫助。”

展望未來：從重生到新生

“我們大多數(shù)人當(dāng)疾病降臨到自己身上的時(shí)候，是做不到云淡風(fēng)輕的。”

半年時(shí)光，一晃而過。從最初的消極絕望，到如今的心態(tài)平和；從手術(shù)難以切除到藥物治療后幾乎消失遁形的腫瘤病灶。對(duì)于楊女士一家來說，這可謂是涅槃重生。談到這段抗癌經(jīng)歷，作為主治醫(yī)生的周劍平教授感慨道：“給予患者人文關(guān)懷是醫(yī)生的基本要求，但最核心的就是要有療效，而且療效要立竿見影。患者在服用洛拉替尼后，短短數(shù)小時(shí)就沒有再咳嗽。當(dāng)患者感受到臨床癥狀緩解時(shí)，他們說‘我覺得有希望了，我覺得有信心了！’所以臨床治療不僅要靠言語上的人文關(guān)懷，更重要的是技術(shù)上的對(duì)癥施治，從根本上解決患者的問題，才能真正意義上增強(qiáng)患者的治療信心。”

楊女士的丈夫說：“我們現(xiàn)在越來越有信心了，未來我還想?yún)⑴c一些公益活動(dòng)，分享我們這段抗癌經(jīng)歷。以鼓舞更多和我們一樣的患者及患者家屬勇敢地面對(duì)疾病，告訴他們其實(shí)疾病并不可怕！”

列夫?托爾斯泰曾說：“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”楊女士的丈夫的寥寥數(shù)語道不盡他們抗癌路上的辛酸和苦楚，但面對(duì)不幸、遭遇病痛，他們的勇敢反擊令人動(dòng)容。周劍平教授也感謝患者家屬的真誠分享：“面對(duì)疾病，我們大多數(shù)人當(dāng)疾病降臨到自己身上的時(shí)候，是做不到云淡風(fēng)輕的。有些患者罹患腫瘤是存在一些明確的致病高危風(fēng)險(xiǎn)因素，例如吸煙。但有些患者例如楊女士，年輕且不吸煙，生活習(xí)慣良好，沒有任何與肺癌相關(guān)的高危因素，所以當(dāng)疾病降臨到這些患者身上時(shí)，可謂是晴天霹靂。”值得注意的是，在肺癌患者中，不吸煙者肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽性的可能性很高，且主要以EGFR和ALK突變?yōu)橹?/strong>[6]，且這些患者大多數(shù)為女性，發(fā)病年齡較為年輕。因此，定期進(jìn)行低劑量胸部CT可以幫助這部分人群有效實(shí)現(xiàn)肺癌篩查。

“建議所有患者遇到類似情況時(shí)，首先第一時(shí)間配合醫(yī)生檢查，把病看對(duì)、看準(zhǔn)。其次，作為患者，需要跟醫(yī)生建立良性溝通。正如楊女士的治療過程，一方面，ALK-TKI洛拉替尼帶來有效療效；另一方面，在治療的過程中，良性溝通能讓醫(yī)生能去監(jiān)督好治療的每一個(gè)步驟，包括后續(xù)治療的不良反應(yīng)，才能保證藥物在安全性的基礎(chǔ)上，患者能夠真正意義上體會(huì)到藥物治療的有效性。最后就我個(gè)人的觀點(diǎn)而言，每個(gè)人在現(xiàn)代生活中都有各種壓力，如生活壓力、經(jīng)濟(jì)壓力、精神壓力等，疾病可能在悄無聲息之間降臨到每一個(gè)人身上。所以大家在遭遇疾病時(shí)不要過于慌張，及時(shí)就診，第一時(shí)間明確診斷，制定真正意義上適合患者的治療方式，保證既有效又安全。”周劍平教授表示。

半年的抗癌之路，楊女士從絕望中走出，迎來新生。ALK+局晚期肺癌患者在洛拉替尼的助力下，達(dá)到與根治性手術(shù)一致的優(yōu)異療效。在醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步的今天，越來越多的患者能夠從精準(zhǔn)治療中獲益，重拾生活的信心。楊女士的故事告訴我們，疾病并不可怕，關(guān)鍵在于及時(shí)診斷、科學(xué)施治與醫(yī)患間的良性溝通。希望的曙光或許微弱，但只要醫(yī)患同心，便能驅(qū)散陰霾，迎接生命的曙光。愿每一個(gè)與病痛抗?fàn)幍撵`魂，都能在科學(xué)與關(guān)愛的護(hù)航下，迎來屬于自己的新生。

專家簡介

周劍平 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，第五屆青聯(lián)理事會(huì)副會(huì)長、（兼）瑞金醫(yī)院無錫分院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專業(yè)分會(huì)青委副主委
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專業(yè)分會(huì)第十二屆委員會(huì)控?zé)熃M副組長
  

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第七、八屆呼吸系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 上海市中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)第一屆呼吸技術(shù)專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)第二屆腫瘤呼吸內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)科普專業(yè)分會(huì)第九屆、第十屆青年委員
  

• 無錫市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專業(yè)分會(huì)副主任委員兼間質(zhì)性肺病學(xué)組組長
  

• 獲得榮譽(yù)：全國控?zé)熛冗M(jìn)個(gè)人、上海市優(yōu)秀青年呼吸醫(yī)師獎(jiǎng)
  

• 上海科普教育創(chuàng)新獎(jiǎng)、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)五四青年獎(jiǎng)?wù)?br/>

• 學(xué)術(shù)成果：先后在

  LANCET

  CELL

  CDD

  等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表相關(guān)論文

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參考文獻(xiàn)：

[1]Guo H, Zhang J, Qin C, et al. Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives. Cells. 2022 Oct 12;11(20):3200.

[2]Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naive patients with advanced ALK+ non.small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from theCROWN study.2024 ASCO.Abs# LBA8503.

[3]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì), 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì). 肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(3):269-281.

[4]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.

[5]Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of Metastatic Spread and Mechanisms of Resistance to Crizotinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00063.

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