上海
撰文丨雪月
調(diào)節(jié)性 T 細胞（CD4+ Foxp3+ regulatory TTreg）在維持免疫耐受和防止自身免疫性疾病方面發(fā)揮關鍵作用。T 細胞的特異性識別主要依賴于 T 細胞受體（TCR）與主要組織相容性復合體（MHC）結合的抗原肽（pMHC）復合物。在感染環(huán)境下，T 細胞可能因炎癥信號和自身抗原暴露的增加而錯誤激活，進而引發(fā)自身免疫反應。為了解決這一問題，Treg 細胞可能在感染過程中扮演選擇性調(diào)節(jié)的角色，以防止自身反應性 T 細胞的異常激活。然而在感染過程中，Treg 細胞如何在允許對病原體的免疫應答的同時抑制自身反應性 T 細胞（CD4+ conventional T Tconv）的激活，仍不完全清楚。
今日來自芝加哥大學的Peter A. Savage團隊在Science上發(fā)表題為
Regulatory T cells constrain T cells of shared specificity to enforce tolerance during infection的文章。本研究揭示了Treg通過特異性約束共享抗原特異性的效應性 T 細胞（Tconv），在感染期間維持免疫耐受，同時允許對病原體的有效免疫應答，從而實現(xiàn)自身-非自身免疫鑒別。
為了探究 Treg 細胞是否通過局部調(diào)控機制影響 Tconv 細胞的活化，作者構建了 MJ23 轉基因小鼠（MJ23tg），并通過 T 細胞移植實驗 將MJ23 Tconv 細胞移植至雄性小鼠體內(nèi)。隨后，采用多重共聚焦成像觀察 Treg 細胞在前列腺引流淋巴結（pLN）內(nèi)的局部分布情況。作者觀察到 MJ23 Tconv 細胞進入 pLN 后，會觸發(fā) Treg 細胞的局部富集，形成微結構域（micro-domains）。這些微結構域顯著限制了 Tconv 細胞的激活和效應功能。
為了研究 Treg 細胞在調(diào)控 Tconv 細胞中的特異性作用，作者使用 Foxp3DTR-EGFP 標記的 MJ23 Treg 細胞，并通過白喉毒素選擇性耗竭 Treg 細胞，以觀察其對 Tconv 細胞激活的影響。實驗結果發(fā)現(xiàn)在 Treg 細胞被耗竭的情況下，Tconv 細胞表現(xiàn)出顯著增強的增殖和效應功能。說明 Treg 細胞依賴 TCR 識別 pMHC 以維持免疫耐受，表明其抑制機制依賴于特定 TCR 信號的調(diào)節(jié)。
為了進一步研究 Treg 細胞的特異性選擇，作者利用 CRISPR-Cas9 技術構建 Tcaf3(exon5)flox 小鼠，并與 Foxn1-Cre+ 小鼠 交配，選擇性刪除胸腺上皮細胞中的 Tcaf3 基因，以影響 C4/I-Ab 特異性 Treg 細胞的胸腺選擇。實驗發(fā)現(xiàn)在 C4ΔTEC 小鼠（Tcaf3 缺失的 Foxn1-Cre+ 小鼠）中，C4 特異性 Treg 細胞的生成受損，而 Tconv 細胞仍可正常發(fā)育并進入外周。這表明 Treg 細胞的生成依賴于胸腺中的自身抗原呈遞，而 Tconv 細胞的發(fā)育更具適應性。
為了評估 Treg 細胞如何通過空間定位限制 Tconv 細胞的響應，作者采用流式細胞術分析 T 細胞表面標志物（PD-1、Ki67、Foxp3 等）和細胞因子的表達水平，以評估 Treg 細胞對 Tconv 細胞的調(diào)節(jié)作用。發(fā)現(xiàn) Treg 細胞更傾向于在前列腺引流淋巴結（pLN） 聚集在活化的 Tconv 細胞周圍，形成空間屏障，從而抑制 Tconv 細胞的擴增和功能化。
為了進一步探討 Treg 細胞的功能，作者在 Foxp3DTR-EGFP 小鼠中使用白喉毒素選擇性去除 Treg 細胞，以觀察其對 Tconv 細胞激活的影響。實驗結果發(fā)現(xiàn)在 Treg 細胞耗竭模型中，MJ23 Tconv 細胞在 pLN 中顯著增殖，并表現(xiàn)出更強的免疫激活狀態(tài)。這說明 Treg 細胞在免疫耐受中的關鍵作用，其缺失會導致自身反應性 Tconv 細胞異常擴增并可能引發(fā)自身免疫反應。
本研究通過基因工程小鼠模型和T 細胞追蹤實驗，揭示了Treg 細胞如何通過空間限制和 TCR 依賴性機制調(diào)控 Tconv 細胞的活化，從而維持免疫耐受。這些發(fā)現(xiàn)對理解自身免疫病和免疫調(diào)節(jié)策略具有重要意義。
原文鏈接：http://doi.org/10.1126/science.adk3248
制版人： 十一
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