腰痛是全球首要骨骼肌肉疾病之一，而椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IDD）是其核心病理基礎(chǔ)【1】。傳統(tǒng)治療依賴手術(shù)或藥物注射，但創(chuàng)傷大、易復(fù)發(fā)，且無法逆轉(zhuǎn)退變進(jìn)程【2】。近年來，免疫細(xì)胞治療成為研究熱點(diǎn)，而巨噬細(xì)胞的胞葬作用（即對(duì)凋亡細(xì)胞的清除作用，Efferocytosis）被發(fā)現(xiàn)是維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵【3,4】。椎間盤內(nèi)的髓核細(xì)胞（nucleus pulposus cell，NPC）逐漸凋亡，形成促炎微環(huán)境，進(jìn)一步加速細(xì)胞外基質(zhì)分解（如Ⅱ型膠原減少、蛋白聚糖丟失等），導(dǎo)致椎間盤結(jié)構(gòu)破壞【5,6】。然而，巨噬細(xì)胞在退變椎間盤中吞噬凋亡NPC的行為，以及胞葬作用是否在IDD進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前仍未報(bào)道。因此，如何激活“免疫清道夫”，探索新型的椎間盤治療策略，為IDD治療帶來新的突破，成為攻克IDD的終極謎題！

近日，Cell Reports Medicine期刊在線發(fā)表來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科楊操教授團(tuán)隊(duì)題為Microneedle delivery of CAR-M-like engineered macrophages alleviates intervertebral disc degeneration through enhanced efferocytosis capacity的研究文章。該研究提出創(chuàng)新的微針遞送系統(tǒng)，負(fù)載BAI1過表達(dá)的CAR-M樣巨噬細(xì)胞（chimeric antigen receptor -M-like engineered macrophage，CAR-eM），通過增強(qiáng)胞葬作用靶向治療IDD。通過構(gòu)建動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證CAR-eM對(duì)凋亡NPC的清除效率及對(duì)椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控作用，為開發(fā)新型IDD治療策略奠定基礎(chǔ)。

該團(tuán)隊(duì)首先在IDD組織切片中驗(yàn)證了在退變椎間盤內(nèi)具備巨噬細(xì)胞胞葬凋亡NPC的生理學(xué)基礎(chǔ)。TNF-α或TBHP誘導(dǎo)的凋亡NPC可被巨噬細(xì)胞有效吞噬，且吞噬過程依賴磷脂酰絲氨酸受體識(shí)別。同時(shí)，研究者構(gòu)建了體外共培養(yǎng)模型，證實(shí)了胞葬作用對(duì)椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)代謝的調(diào)控作用。為了探究這種效應(yīng)是否能在體內(nèi)發(fā)生，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了大鼠針刺IDD模型以進(jìn)行動(dòng)物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，巨噬細(xì)胞注射組的椎間隙高度和椎間盤水信號(hào)強(qiáng)度顯著優(yōu)于對(duì)照組，組織學(xué)層面則顯示椎間盤組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)和NPC凋亡的減少。

胞葬作用介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞表型的調(diào)控，使其在作用后期發(fā)揮促組織修復(fù)的作用【7,8】。巨噬細(xì)胞經(jīng)歷胞葬作用后發(fā)生向M2型極化并分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），從而在體內(nèi)外改善退變椎間盤內(nèi)的炎性微環(huán)境，延緩椎間盤退變進(jìn)展。此外，伴隨巨噬細(xì)胞的極化表型向M2轉(zhuǎn)變，其表面胞葬受體BAI1的表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致其吞噬能力的減弱。進(jìn)一步分析表明，BAI1的表達(dá)水平變化對(duì)巨噬細(xì)胞胞葬作用的強(qiáng)弱具有直接且顯著的影響。過表達(dá)BAI1的巨噬細(xì)胞胞葬效能提升50%，而沉默BAI1則抑制吞噬能力。上調(diào)BAI1的表達(dá)可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的胞葬效率，發(fā)揮更強(qiáng)的治療作用，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于IDD的治療具有重要的潛在意義。

基于此，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向BAI1的CAR-M樣工程化巨噬細(xì)胞（CAR-eM），并結(jié)合椎間盤環(huán)形微針遞送系統(tǒng)（CAR-eM-MNs），實(shí)現(xiàn)高效的胞葬作用和炎癥調(diào)控。CAR-eM-MNs以GelMA為載體、PLGA為外殼，并且可以在手術(shù)中植入，將改造的工程化巨噬細(xì)胞遞送到椎間盤內(nèi)，通過上調(diào)胞葬受體BAI1的表達(dá)，增強(qiáng)其胞葬作用來有效清除退變椎間盤髓核組織內(nèi)的凋亡NPC，并改善椎間盤內(nèi)的炎性微環(huán)境，延緩其退變進(jìn)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CAR-eM-MNs的應(yīng)用顯著改善椎間盤高度指數(shù)（DHI）和磁共振T2信號(hào)強(qiáng)度，抑制多種炎性物質(zhì)的表達(dá)并減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量。該策略為IDD治療提供了新思路。

綜上所述，該研究證實(shí)了CAR-eM-MNs遞送的CAR-eM通過BAI1增強(qiáng)胞葬作用，有效清除凋亡NPC并改善椎間盤微環(huán)境。微針遞送系統(tǒng)克服了傳統(tǒng)注射的局限性，實(shí)現(xiàn)深層組織的精準(zhǔn)遞送。然而，CAR-eM-MNs的臨床應(yīng)用之路仍面臨諸多挑戰(zhàn)，在未來，其仍需在大型動(dòng)物模型中對(duì)長(zhǎng)期療效進(jìn)行驗(yàn)證，并且，研究者應(yīng)更加深入地探索CAR-eM治療IDD的免疫調(diào)控機(jī)制。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科楊操、王丙金和譚磊為本文共同通訊作者，周星宇、朱定朝、吳迪和李高才為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00152-1

制版人：十一

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