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頂刊綜述帶你全面了解高危MCL！

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的一種罕見亞型，臨床表現(xiàn)和預(yù)后因個(gè)體差異而存在較大異質(zhì)性。臨床上，一部分MCL患者具有較高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，往往呈現(xiàn)快速進(jìn)展、治療反應(yīng)差、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，并對(duì)現(xiàn)有治療存在耐藥，被稱為高危MCL患者。隨著布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）、嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法和新型雙特異性抗體等創(chuàng)新治療手段的應(yīng)用，高危MCL患者的治療迎來了新的機(jī)遇，也面臨著新的挑戰(zhàn)。

如何在這一時(shí)代背景下精準(zhǔn)識(shí)別高危MCL患者，尤其是在復(fù)發(fā)/難治性（R/R）背景下識(shí)別高危MCL患者，以及如何開展進(jìn)一步的治療成為一個(gè)熱門話題。近期，血液領(lǐng)域權(quán)威期刊

Blood

圖1：綜述截圖

BTKi時(shí)代下，高危MCL患者的治療機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

高危MCL患者在接受一線化學(xué)免疫療法后，通常無法維持長期緩解。患者的無進(jìn)展生存期（PFS）僅有1～4年[1]。過去十年中，BTKi的出現(xiàn)徹底改變了R/R MCL患者的治療方式，顯著改善了R/R MCL患者的預(yù)后。發(fā)表在

Blood Cancer Journal

表1：不同時(shí)代下MCL患者2L治療的結(jié)果

*Era 1以非BTKi靶向療法和其他系統(tǒng)療法為主，Era 2新增了CD20單抗聯(lián)合療法，而Era 3中BTKi成為主流治療

然而，第一代BTKi在改善患者生存的同時(shí)帶來了新的臨床風(fēng)險(xiǎn)，近1/3的患者產(chǎn)生了原發(fā)性耐藥，且?guī)缀跛谢颊叨籍a(chǎn)生了獲得性耐藥[3]。因此，隨著治療手段的進(jìn)步，學(xué)界對(duì)R/R MCL患者的風(fēng)險(xiǎn)因素認(rèn)知也在發(fā)生改變。BTKi、CAR-T耐藥等新的風(fēng)險(xiǎn)因素被納入到R/R MCL的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系當(dāng)中，為高危R/R MCL的識(shí)別與治療帶來了新的挑戰(zhàn)。

按圖索驥，高危、超高危R/R MCL患者可以這樣識(shí)別！

高危MCL侵襲性強(qiáng)，臨床表現(xiàn)具有較強(qiáng)異質(zhì)性[1]。因此對(duì)于高?；颊叩淖R(shí)別，需綜合評(píng)估患者的臨床特征、疾病亞型、遺傳學(xué)特征、治療應(yīng)答等多方面因素。對(duì)于治療藥物，尤其是創(chuàng)新治療藥物的敏感性，成為定義超高危R/R MCL的主要依據(jù)，為后續(xù)的精準(zhǔn)治療打下基礎(chǔ)。

在綜述中，高危R/R MCL被進(jìn)一步細(xì)化為高危和超高?；颊?。高危R/R MCL患者一般具有以下特征：

• 侵襲性組織學(xué)特征（具有母細(xì)胞樣或多形性組織學(xué)特征）。

• 在經(jīng)典組織學(xué)中，受累組織活檢顯示Ki-67≥50%。

• 存在TP53突變和/或通過熒光原位雜交（FISH）檢測到的17p缺失、TP53蛋白過表達(dá)和/或非TP53突變。

• 復(fù)雜核型（即存在多個(gè)非相關(guān)的染色體異常）。

• MYC基因重排和/或擴(kuò)增。

• 超過50%的細(xì)胞中存在TP53表達(dá)，或具有高M(jìn)IPI評(píng)分。

• 簡化版MIPI評(píng)分≥6.2。

• 腫瘤大小超過5cm或脾臟大小超過20cm。

• 接受過≤2線標(biāo)準(zhǔn)治療。

• 在一線治療后的24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（POD24）。

• 治療后微小殘留病灶（MRD）仍為陽性。

圖2：高危/超高危MCL的識(shí)別要點(diǎn)

于是，在BTKi等創(chuàng)新治療手段廣泛應(yīng)用的時(shí)代背景下，超高危的R/R MCL的識(shí)別要點(diǎn)增加了更多與耐藥相關(guān)的因素，主要包括：

• 轉(zhuǎn)化型 母細(xì)胞樣 或多形性組織學(xué) 特征，即 從經(jīng)典組織學(xué)轉(zhuǎn)化而來，對(duì) BTKi、維奈克拉 和抗CD19 CAR - T耐藥。
  

• 出現(xiàn) 原發(fā)性BTK i 耐藥。
  

• 對(duì)包括BTK i 在內(nèi)的 ≥ 3線標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥。
  

• 三重耐藥（對(duì)BTK i 、 維奈克拉 和抗CD19 CAR - T 耐藥 ）。

新藥時(shí)代，如何應(yīng)對(duì)高危和超高危R/R MCL

從上述識(shí)別要點(diǎn)中可知，既往治療效果不佳以及疾病出現(xiàn)快速進(jìn)展是高危R/R MCL患者的主要挑戰(zhàn)。對(duì)于既往未使用過BTKi的高危R/R MCL患者，將BTKi加入治療方案當(dāng)中或有助于改善預(yù)后[2]。同時(shí)，BTKi的內(nèi)部迭代也將為高危R/R MCL患者帶來更優(yōu)的治療手段[3-5]。例如，我國研究顯示，澤布替尼治療的患者比伊布替尼治療患者多獲得0.350個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和0.523個(gè)生命年（LYs）[4]；匹配調(diào)整間接比較（MAIC）數(shù)據(jù)顯示，在R/R MCL患者中，阿可替尼與伊布替尼在PFS或OS方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但阿可替尼與更高的安全性相關(guān)[5]。

而對(duì)于超高危R/R MCL患者，創(chuàng)新治療藥物的耐藥是一大難點(diǎn)，且尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療流程。但綜述仍對(duì)于這一富有挑戰(zhàn)性的情況提出幾點(diǎn)治療思路：

• 對(duì)于已對(duì)BTKi產(chǎn)生耐藥的患者，可以考慮使用抗CD19的CAR-T細(xì)胞療法，如Brexucabtagene autoleucel（BA）或lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。對(duì)于有需要的患者，還可以考慮使用維奈克拉聯(lián)合抗CD20單克隆抗體進(jìn)行治療，并根據(jù)病情需要進(jìn)行放療。此外，匹妥布替尼作為一種非共價(jià)、可逆的BTKi，在治療共價(jià)BTKi耐藥患者方面也有一定潛力 [1] 。
  

• 對(duì)于 BTKi敏感且疾病復(fù)發(fā)的患者，在復(fù)發(fā)時(shí)可以考慮參與其他新藥的臨床試驗(yàn)，如雙特異性抗體或使用CAR-T療法。
  

• 三重耐藥（對(duì) BTKi、BCL2抑制劑和CAR-T療法均耐藥）患者的治療選擇較為有限，仍以參加藥物臨床試驗(yàn)為主。

小結(jié)

高危MCL患者的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，因此精準(zhǔn)識(shí)別高危患者尤為重要——需要從多個(gè)維度，如臨床特征、遺傳學(xué)因素及治療反應(yīng)綜合考量。高危R/R MCL患者的識(shí)別往往關(guān)注侵襲性亞型、TP53突變、復(fù)雜核型、治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展速度等特征，而R/R MCL患者則更多關(guān)注對(duì)現(xiàn)有治療方案的耐藥性。對(duì)于不同耐藥情況的患者，需個(gè)體化調(diào)整治療方案。一方面，對(duì)于BTKi耐藥的患者，換用新的非共價(jià)BTKi或使用CAR-T治療成為重要選擇，另一方面，對(duì)于三重耐藥的患者，仍缺乏行之有效的治療思路，因此，患者需通過臨床試驗(yàn)來尋求新的治療途徑?？傮w來看，高危R/R MCL患者正處在機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，未來仍需不斷優(yōu)化治療方案，以求進(jìn)一步改善患者的生存情況和生活質(zhì)量。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Jain P, Wang M. High-risk MCL: recognition and treatment. Blood. 2025;145(7):683-695. doi:10.1182/blood.2023022354

[2]Bock AM, Gile JJ, Larson MC, et al. Evolving treatment patterns and improved outcomes in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a prospective cohort study. Blood Cancer J. 2023;13(1):169. Published 2023 Nov 13. doi:10.1038/s41408-023-00942-3

[3]Jain, N., Mamgain, M., Chowdhury, S.M. et al. Beyond Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in mantle cell lymphoma: bispecific antibodies, antibody–drug conjugates, CAR T-cells, and novel agents. J Hematol Oncol 16, 99 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01496-4

[4] 石豐豪, 李薇, 韓晟. 澤布替尼治療復(fù)發(fā)和難治套細(xì)胞淋巴瘤的成本-效用分析 [J] . 中國研究型醫(yī)院, 2022, 09(5) : 29-34. DOI: 10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.006

[5]Cai L, Roos J, Miranda PAP, Liljas B, Rule S, Wang M. Matching-adjusted indirect comparison of acalabrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. J Med Econ. 2024;27(1):1552-1557. doi:10.1080/13696998.2024.2422227

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