乳腺癌是影響全球女性健康的最常見惡性腫瘤之一，其中人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占20%。抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugate, ADC）作為一種新型靶向藥物（如T-DXd、T-DM1），兼具細胞毒性與抗體靶向特異性，在HER2陽性乳腺癌治療中表現出顯著療效。隨著其臨床應用，ADC的耐藥和抵抗已成為臨床治療新挑戰。深入探究抗HER2 ADC的耐藥機制，篩選關鍵基因并闡明其作用機制，對逆轉耐藥、優化臨床用藥、提高患者獲益具有重要意義。

近日，復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授團隊在美國科學院院刊PNAS（Direct Submission途徑）在線發表了題為SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti-HER2 antibody-drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2-positive breast cancer的研究論文，揭示SNX10缺乏導致HER2囊泡運輸異常而引起抗HER2 ADC耐藥的新機制。

該研究通過聯合分析復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科的人乳腺癌來源 PDO 樣本、I-SPY2臨床試驗T-DM1治療組，以及體外誘導的耐藥HER2陽性細胞株的轉錄組數據，篩選并鑒定出異常的HER2囊泡運輸可能為抗HER2 ADC藥物耐藥的潛在機制，并進一步通過差異分析篩選得到囊泡運輸相關分子SNX10。研究人員發現SNX10水平降低不僅能夠下調腫瘤細胞中HER2蛋白水平，同時還能夠促進HER2向溶酶體運輸，抑制HER2循環，減少HER2在細胞膜的分布。

機制上，研究人員發現低表達的SNX10通過其PX結構域與轉錄因子STAT1結合并下調STAT1磷酸化水平，STAT1隨后與RAB11A 啟動子區域結合下調其轉錄。RAB11A作為循環囊泡標志物，轉錄及蛋白水平的降低能夠調控HER2的亞細胞分布，抑制HER2在腫瘤細胞內循環，細胞膜分布降低，最終引起抗HER2的ADC耐藥。

綜上所述，該研究闡釋了SNX10參與介導HER2細胞內轉運導致抗HER2 ADC耐藥的關鍵作用，并揭示了其通過RAB11A調控HER2囊泡運輸的分子機制。這些發現為優化臨床用藥方案、提高患者獲益提供了新的理論依據，并為“后T-DXd時代”開發新的治療策略提供潛在靶點。

復旦大學附屬腫瘤醫院陳雨霏博士為該論文的第一作者，復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授為通訊作者。

www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417586122

制版人：十一

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